Endothelin-1's rolle i seglcellesygdom

Formålet med denne undersøgelse er at teste hypotesen om, at endotelinantagonist (ETA) receptorblokade ved brug af ambrisentan er sikker, tolerabel og forbedrer nyrefunktionen/albuminuri hos patienter med seglcellesygdom (SCD). Forskerne forventer en reduktion i proteinuri, et fald i tricuspid regurgitation jet (TRJ) hastighed, reduktion i inflammatoriske markører, forbedring af underarmens blodgennemstrømning og forbedring af nociception/smerte.

Det primære effektmål blev valgt som effekten af ​​ETA-receptorblokade på reduktionen af ​​mikroalbuminuri baseret på fund i diabetisk nefropati, som har en patogenese, der ligner seglnefropati. En 30 % reduktion i proteinuri er ret konservativ og realistisk baseret på resultaterne af undersøgelser af ETA-receptorblokade ved diabetisk nefropati, der konsekvent resulterede i 40-45 % reduktion i proteinuri. Prækliniske data har vist, at ændringer kan påvises i urinudskillelsen af ​​nefrin, før der observeres åbenlys proteinuri i en model med kronisk ET-1-stigning. Desuden bør tubulær skade, der kan opstå som følge af en intrarenal vaso-okklusiv krise (VOC), forventes at øge niveauet af renale tubulære skadesmarkører, neutrofil gelantinase-associeret lipocalin (NGAL), nyreskademolekyle-1 (KIM- 1), og netrin. Behandling med ambrisentan forventes at dæmpe disse ændringer. Dr. Jennifer Pollock, har stor erfaring med alle biomarkøranalyser inklusive ET-1. Dr. Pollock driver bioanalytiske kernelaboratorier for to PO1'er og har udgivet omfattende om disse og lignende metoder i prøver fra mennesker og dyr.

Yderligere begrundelse for dette projekt er baseret på nylige 24-timers urinresultater for kreatininclearance og total proteinudskillelse fra 97 patienter med seglcelleanæmi (Hb SS) og segl beta nul thalassæmi (SB0-thalassæmi) fulgt i Augusta seglcelleklinikken. Disse patienter var i alderen 19-63 år (52 kvinder, 45 mænd). Af disse havde 17 (18%) mikroalbuminuri som defineret ved en 24-timers albuminudskillelse på 150-300 mg, 34 (36%) havde makroalbuminuri (>300 mg albuminudskillelse/24 timer), således 54% af patienterne havde mikroalbuminuri eller makroalbuminuri og kun 46 % var normoalbuminuri. 58 patienter (58%) var i kronisk hydroxyurinstofbehandling. 9 patienter var på angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACEi) og 20 var på angiotensinreceptorblokkere (ARB'er) (i alt 30%). 55 patienter (57%) havde glomerulær hyperfiltration (kreatininclearance på >120 ml/min). Der blev observeret et aldersrelateret fald i den glomerulære filtrationshastighed (GFR). Antallet af patienter med normo albuminuri viser et kraftigt fald efter alder, hvilket indikerer progressionen af ​​seglnefropati. Nylige undersøgelser af smerte ved SCD har ført til en ændring i opfattelsen. Cirka 50 % af patienterne rapporterede at opleve daglige, kroniske smerter. Derudover er spørgsmål relateret til centralisering og neuropatiske smerter i denne patientpopulation begyndt at få stigende opmærksomhed. En stor mængde beviser tyder på, at endothelin-1 spiller en vigtig rolle i at forbedre smertestimuli og nociception under forskellige tilstande. Dette medieres af ETA-receptoren. Berkeley SCD transgene mus har hyperalgesi som vist i rationale foreløbige datasektion af Mål 2 og ETA-receptorblokade vender denne hyperalgesi mod det normale. Som en del af en igangværende National Institute on Minority Health and Health Disparities (NIMHD) finansieret undersøgelse af smerte og dens genetiske korrelater (studiereference: 1 P20 MD003383-01), har efterforskerne fundet ud af, at SCD-patienter udviser signifikant hyperalgesi målt ved tryksmerte algometer test. Testen blev udført på tre forskellige anatomiske steder hos patienter (n=38) og kontroller (n=20) og viste, at SCD-patienter opfattede smerte ved signifikant lavere tryk sammenlignet med kontroller (masseter: 157,7 kilopascal (kPa) for patienter, 214,4 kPa for kontroller, p=0,017, ulna: 299,1 kPa for patienter, 477,5 kPa for kontroller, p=0,0018, og trapezius: 290,1 kPa for patienter, 462,8 kPa for kontroller, p=0,02). Disse data tyder på, at hyperalgesi er til stede hos langt de fleste SCD-patienter og vil udgøre en objektiv parameter at overvåge under undersøgelsen.

Protokolkrævede vurderinger, der udføres ved hvert studiebesøg, omfatter: fysisk undersøgelse, vitale tegn, gennemgang af konmedicinering, ansvarlighed for undersøgelseslægemidler, gennemgang af bivirkninger, færdiggørelse af smertedagbog og graviditetstest, hvis det er relevant.

Protokolkrævede vurderinger udført ved specificerede undersøgelsesbesøg omfatter: indsamling af blod og urin til sikkerheds- og effektivitetstestning; elektrokardiogram (EKG); ekkokardiogram (ekko); Kvantitativ sensorisk testning (tryksmertetærskel via algometer, kutan mekanisk smerte via monofilament og termisk test via Q-Sense Small Fiber Test); transkraniel Doppler (TCD); blodgennemstrømningsmåling i underarmen; måling af hudens blodgennemstrømning; og udfyldelse af livskvalitetsspørgeskemaer.

Beskrivelse af procedurer:

Sensorisk testning: Patienterne vil også gennemgå sensorisk test ved baseline og i slutningen af ​​undersøgelsesperioden. Sensorisk testning vil omfatte: 1) Tryksmertetærskel vil blive målt med et håndholdt, digitalt algometer som beskrevet af Fillingim et al på tre forskellige anatomiske steder: midten af ​​højre øvre trapezius, højre tyggemus og højre ulna; 2) Kutan mekanisk smertetest - Vurdering af temporal summation af mekanisk smerte vil blive udført ved hjælp af nylon monofilamenter testet på håndryggen.; og 3) Termisk sensorisk test vil blive udført ved hjælp af Q-Sense Small Fiber Test, som tilbyder et videnskabeligt valideret mål for varme, kølige og varmesmerte termiske sensoriske tærskler.

Smertedagbøger/spørgeskemaer: Patienterne vil blive bedt om at udfylde en daglig smertedagbog som beskrevet i PISCES-undersøgelsen. Evalueringen af ​​smertedagbøger vil blive udført af Dr. Robert Gibson og forskningspersonalet. Derudover vil efterforskerne også inkorporere to præ/post-mål, der vil undersøge virkningerne af smerte på funktionel ydeevne og livskvalitet. Assessment of Motor and Process Skills (AMPS) er en veletableret funktionel vurdering. Denne vurdering har vist evnen til at skelne mellem raske kontroller og dem med udbredt kronisk smerte. Det demonstrerer også evnen til at måle forandring efter intervention. Efterforskerne vil også måle patientens livskvalitet med Adult Sickle Cell Quality of Life Measurement Information System (ASCQ-Me). Denne livskvalitetsvurdering er specielt udviklet til seglcellepopulationer. Dr. Robert Gibson har uddannelse og erfaring med ASCQ-Me og er certificeret til at administrere AMPS.

Ekkokardiogram for tricuspid regurgitation jet (TRJ) Hastighedsmåling: Et transthorax ekkokardiogram til måling af TRJ-hastighed og pulmonalarteriesystolisk tryk vil blive udført ved baseline (medmindre opnået klinisk inden for 6 måneder efter dag 1) og ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

Elektrokardiogram: Et elektrokardiogram (EKG) er en test, der måler hjertets elektriske aktivitet. Et EKG vil blive udført som en sikkerhedsforanstaltning ved baseline, dag 8 besøg og afslutning af undersøgelsen, selvom ambrisentan ikke vides at forlænge korrigeret QT-interval (QTc).

Underarms blodstrømsmåling: Brachial arterie flow-medieret dilatation (FMD) vil blive udført i overensstemmelse med den nylige vejledning til ultralydsvurdering af FMD. Patienterne vil blive testet under fastende forhold i et kontrolleret miljø ved baseline og ved slutningen af ​​undersøgelsesperioden.

Hudblodstrømsmåling: Hudens blodgennemstrømning vil blive målt non-invasivt ved hjælp af et lavfrekvent laserbilledkamera og/eller en lille hudsonde. Ringformede sonder, der er omkring 1,5 tommer brede, placeres på underarmen med klæbrig tape. En ring vil blive fyldt med ca. 2 ml (ca. 1/2 tsk) vand til lokal varme, og de andre vil blive brugt til iontoforese. For lokal varme vil efterforskerne opvarme vandet i ringen til mellem 42°C (107°F) og 44°C (111°F) og vente cirka 30 minutter på, at stigningen i hudens blodgennemstrømning bliver stabil. Iontoforese er en teknik, der afgiver et vasoaktivt lægemiddel omkring 1 mm dybt ind i huden ved hjælp af en lav elektrisk strøm. Fordelen ved denne teknik er, at den er ikke-invasiv, og stoffet går ikke ind i kroppen, det forbliver bare på overfladen af ​​huden. Vi vil bruge en 1-2% opløsning af enten acetylcholin, natriumnitroprussid eller N-nitro-L-arginin methylester (L-NAME) (vasoaktive stoffer) til at øge eller mindske hudens blodgennemstrømning. Flere korte strømme (10-180 sekunder) udføres med ca. 1 minuts mellemrum. Efterforskere vil overvåge hudens blodgennemstrømning gennem ringen under underarmens arterielle blodgennemstrømningstest beskrevet ovenfor såvel som under lokal varme og iontoforese.

Blod- og urinmåling: Laboratorietests, der skal udføres til sikkerheds-/effektivitetsvurderinger ved specificerede undersøgelsesbesøg, omfatter komplet blodtælling (CBC), komplet metabolisk panel (CMP), pleturin for albumin-kreatinin-forhold, 24-timers urin, graviditetstest, biomarkører og inflammatoriske markører.

Transkraniel Doppler (TCD): TCD før og efter behandling vil blive udført for at vurdere hastigheden af ​​cerebral blodgennemstrømning. Denne ikke-invasive test udføres, mens forsøgspersonen ligger ned, og involverer brug af lydbølger til at vurdere makrocirkulationen i hovedet. En transducer bruges til at høre og registrere resultaterne.