Rola endoteliny-1 w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej

Celem tego badania jest przetestowanie hipotezy, że blokada receptora antagonisty endoteliny (ETA) za pomocą ambrisentanu jest bezpieczna, tolerowana i poprawia czynność nerek/albuminurię u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (SCD). Badacze przewidują zmniejszenie białkomoczu, zmniejszenie prędkości strumienia niedomykalności zastawki trójdzielnej (TRJ), zmniejszenie markerów stanu zapalnego, poprawę przepływu krwi w przedramieniu oraz poprawę nocycepcji/bólu.

Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności został wybrany jako wpływ blokady receptora ETA na zmniejszenie mikroalbuminurii na podstawie wyników badań dotyczących nefropatii cukrzycowej, której patogeneza jest podobna do nefropatii sierpowatej. Zmniejszenie białkomoczu o 30% jest raczej konserwatywne i realistyczne w oparciu o wyniki badań nad blokadą receptora ETA w nefropatii cukrzycowej, które konsekwentnie prowadziły do ​​zmniejszenia białkomoczu o 40-45%. Dane przedkliniczne wykazały, że w modelu przewlekłego podwyższonego poziomu ET-1 można wykryć zmiany w wydalaniu nefryny z moczem, zanim wystąpi jawny białkomocz. Ponadto należy spodziewać się, że uszkodzenie kanalików, które może wystąpić w wyniku wewnątrznerkowego przełomu naczyniowo-okluzyjnego (VOC), zwiększy poziom markerów uszkodzenia kanalików nerkowych, lipokaliny związanej z żelatyną neutrofilową (NGAL), cząsteczki uszkodzenia nerek-1 (KIM- 1) i netryny. Oczekuje się, że leczenie ambrisentanem złagodzi te zmiany. Dr Jennifer Pollock ma duże doświadczenie we wszystkich testach biomarkerów, w tym ET-1. Dr Pollock prowadzi główne laboratoria bioanalityczne dla dwóch PO1 i opublikował obszerne publikacje na temat tych i podobnych metod na próbkach ludzkich i zwierzęcych.

Dodatkowe uzasadnienie dla tego projektu opiera się na ostatnich 24-godzinnych wynikach moczu dotyczących klirensu kreatyniny i całkowitego wydalania białka od 97 pacjentów z anemią sierpowatokrwinkową (Hb SS) i sierpowatą talasemią beta zerową (SB0-talasemią) obserwowanych w klinice sierpowatokrwinkowej Augusta. Byli to pacjenci w wieku od 19 do 63 lat (52 kobiety, 45 mężczyzn). Spośród nich 17 (18%) miało mikroalbuminurię zdefiniowaną jako 24-godzinne wydalanie albumin w ilości 150-300 mg, 34 (36%) miało makroalbuminurię (wydalanie >300 mg albumin/24 godziny), a więc 54% pacjentów miało mikroalbuminurię lub makroalbuminurię, a tylko 46% miało normoalbuminurię. 58 pacjentów (58%) było na przewlekłej terapii hydroksymocznikiem. 9 pacjentów otrzymywało inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEi), a 20 blokery receptora angiotensyny (ARB) (łącznie 30%). U 55 pacjentów (57%) wystąpiła hiperfiltracja kłębuszkowa (klirens kreatyniny >120 ml/min). Zaobserwowano związany z wiekiem spadek współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR). Liczba pacjentów z normo albuminurią wykazuje gwałtowny spadek wraz z wiekiem, co wskazuje na postęp nefropatii sierpowatej. Ostatnie badania bólu w SCD doprowadziły do ​​zmiany w postrzeganiu. Około 50% pacjentów zgłaszało codzienne, przewlekłe bóle. Ponadto coraz więcej uwagi poświęca się kwestiom związanym z centralizacją i bólem neuropatycznym w tej populacji pacjentów. Wiele dowodów sugeruje, że endotelina-1 odgrywa ważną rolę we wzmacnianiu bodźców bólowych i nocycepcji w różnych stanach. Pośredniczy w tym receptor ETA. Myszy transgeniczne Berkeley SCD mają hiperalgezję, jak pokazano w uzasadnieniu, wstępna sekcja danych Celu 2, a blokada receptora ETA odwraca tę hiperalgezję do normy. W ramach trwającego badania National Institute on Minority Health and Health Disparities (NIMHD) finansowanego przez National Institute on Minority Health and Health Disparities (NIMHD) dotyczącego bólu i jego genetycznych korelatów (nr badania: 1 P20 MD003383-01), badacze odkryli, że pacjenci z SCD wykazują znaczną hiperalgezję mierzoną bólem uciskowym testy algometryczne. Testy przeprowadzono w trzech różnych miejscach anatomicznych u pacjentów (n=38) i w grupie kontrolnej (n=20) i wykazano, że pacjenci z SCD odczuwali ból przy znacznie niższych ciśnieniach w porównaniu z grupą kontrolną (żwacz: 157,7 kilopaskala (kPa) dla pacjentów, 214,4 kPa) dla grupy kontrolnej, p=0,017; łokciowy: 299,1 kPa dla pacjentów, 477,5 kPa dla grupy kontrolnej, p=0,0018; i czworoboczny: 290,1 kPa dla pacjentów, 462,8 kPa dla grupy kontrolnej, p=0,02). Dane te sugerują, że przeczulica bólowa występuje u zdecydowanej większości pacjentów z SCD i będzie stanowić obiektywny parametr do monitorowania podczas badania.

Wymagane w protokole oceny przeprowadzane podczas każdej wizyty badawczej obejmują: badanie fizykalne, parametry życiowe, przegląd przyjmowanych leków, odpowiedzialność badanego leku, przegląd zdarzeń niepożądanych, wypełnienie dzienniczka bólu i test ciążowy, jeśli dotyczy.

Wymagane w protokole oceny przeprowadzane podczas określonych wizyt badawczych obejmują: pobranie krwi i moczu do badań bezpieczeństwa i skuteczności; elektrokardiogram (EKG); echokardiogram (echo); Ilościowe badanie czuciowe (próg bólu uciskowego za pomocą algometru, mechaniczny ból skóry za pomocą monofilamentu i test termiczny za pomocą testu małych włókien Q-Sense); przezczaszkowy Doppler (TCD); pomiar przepływu krwi w przedramieniu; pomiar przepływu krwi w skórze; i wypełnienie kwestionariuszy jakości życia.

Opis procedur:

Testy sensoryczne: Pacjenci zostaną również poddani testom sensorycznym na początku i na koniec okresu badania. Testy czuciowe będą obejmować: 1) Próg bólu uciskowego zostanie zmierzony za pomocą ręcznego, cyfrowego algometru, zgodnie z opisem Fillingima i wsp., w trzech różnych miejscach anatomicznych: środek prawego górnego mięśnia czworobocznego, prawy żwacz i prawa kość łokciowa; 2) Skórne badanie bólu mechanicznego – Ocena czasowego sumowania bólu mechanicznego zostanie przeprowadzona przy użyciu nylonowych włókien pojedynczych testowanych na grzbiecie dłoni.; oraz 3) Termiczne testy sensoryczne zostaną przeprowadzone przy użyciu Q-Sense Small Fibre Test, który oferuje potwierdzoną naukowo miarę progów czucia ciepła, zimna i ciepła-bólu.

Dzienniki bólu/kwestionariusze: Pacjenci będą proszeni o wypełnienie dziennego dziennika bólu, jak opisano w badaniu PISCES. Ocena dzienników bólu zostanie przeprowadzona przez dr Roberta Gibsona i personel badawczy. Ponadto badacze włączą również dwa pomiary przed/po, które zbadają wpływ bólu na sprawność funkcjonalną i jakość życia. Ocena umiejętności motorycznych i procesowych (AMPS) to dobrze ugruntowana ocena funkcjonalna. Ta ocena wykazała zdolność do rozróżnienia między zdrowymi kontrolami a tymi z szeroko rozprzestrzenionym przewlekłym bólem. Pokazuje również zdolność do pomiaru zmiany po interwencji. Badacze będą również mierzyć jakość życia pacjentów za pomocą Systemu Informacyjnego Pomiaru Jakości Życia Sierpowatych Dorosłych (ASCQ-Me). Ta ocena jakości życia została opracowana specjalnie dla populacji anemii sierpowatej. Dr Robert Gibson przeszedł szkolenie i doświadczenie z ASCQ-Me oraz posiada certyfikat do administrowania AMPS.

Echokardiogram dla strumienia niedomykalności zastawki trójdzielnej (TRJ) Pomiar prędkości: Echokardiogram przezklatkowy do pomiaru prędkości TRJ i ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej zostanie wykonany na początku badania (chyba że uzyskano wyniki kliniczne w ciągu 6 miesięcy od dnia 1.) i na końcu badania.

Elektrokardiogram: Elektrokardiogram (EKG) to test, który mierzy aktywność elektryczną serca. EKG zostanie wykonane jako środek bezpieczeństwa na początku badania, na wizycie w dniu 8 i na końcu badania, chociaż nie wiadomo, czy ambrisentan wydłuża skorygowany odstęp QT (QTc).

Pomiar przepływu krwi w przedramieniu: Rozszerzenie tętnicy ramiennej zależne od przepływu (FMD) zostanie wykonane zgodnie z najnowszym samouczkiem dotyczącym ultrasonograficznej oceny FMD. Pacjenci będą badani na czczo w kontrolowanym środowisku na początku badania i pod koniec okresu badania.

Pomiar przepływu krwi w skórze: Przepływ krwi w skórze będzie mierzony nieinwazyjnie za pomocą laserowej kamery obrazowej o niskiej częstotliwości i/lub małej sondy do skóry. Sondy w kształcie pierścienia o szerokości około 1,5 cala zostaną umieszczone na przedramieniu za pomocą taśmy klejącej. Jeden pierścień zostanie napełniony około 2 ml (około 1/2 łyżeczki) wody do miejscowego podgrzania, a pozostałe zostaną wykorzystane do jonoforezy. W przypadku miejscowego ciepła badacze podgrzeją wodę w pierścieniu do temperatury pomiędzy 42°C (107°F) a 44°C (111°F) i odczekają około 30 minut, aż wzrost przepływu krwi w skórze ustabilizuje się. Jonoforeza to technika dostarczania leku wazoaktywnego na głębokość około 1 mm w głąb skóry za pomocą prądu elektrycznego o niskim natężeniu. Zaletą tej techniki jest to, że jest ona nieinwazyjna, a lek nie przedostaje się do organizmu, tylko pozostaje na powierzchni skóry. Użyjemy 1-2% roztworu acetylocholiny, nitroprusydku sodu lub estru metylowego N-nitro-L-argininy (L-NAME) (substancje wazoaktywne), aby zwiększyć lub zmniejszyć przepływ krwi w skórze. Kilka krótkich prądów (10-180 sekund) zostanie wykonanych w odstępie około 1 minuty. Badacze będą monitorować przepływ krwi przez skórę przez pierścień podczas opisanego powyżej testu przepływu krwi w tętnicy przedramienia, a także podczas miejscowego ogrzewania i jonoforezy.

Pomiary krwi i moczu: Testy laboratoryjne, które należy wykonać w celu oceny bezpieczeństwa/skuteczności podczas określonych wizyt badawczych, obejmują pełną morfologię krwi (CBC), pełny panel metaboliczny (CMP), punktowy mocz pod kątem stosunku albuminy do kreatyniny, 24-godzinny mocz, testy ciążowe, biomarkery i markery stanu zapalnego.

Doppler przezczaszkowy (TCD): Przed i po leczeniu TCD zostanie wykonane w celu oceny prędkości mózgowego przepływu krwi. To nieinwazyjne badanie wykonywane jest w pozycji leżącej i polega na wykorzystaniu fal dźwiękowych do oceny makrokrążenia w głowie. Przetwornik służy do odsłuchiwania i rejestrowania wyników.