장티푸스 열 병인 조사 (TYGER)
창자열의 병인에서 장티푸스 독소의 역할 조사: 이중 맹검, 무작위, 외래 환자 인간 도전 연구.
장티푸스는 살모넬라 타이피(Salmonella Typhi)라는 박테리아 감염으로 발생하며 전 세계적으로 질병의 주요 원인입니다. 매년 2,000만~2,500만 명이 감염되는 것으로 추정되며 모든 연령대의 사람들에게 영향을 미칠 수 있지만 특히 어린 아이들에게 일반적입니다. 이 질병은 오염된 음식과 물을 통해 전파되며 수질, 위생 및 개인 위생을 개선하기 위한 노력은 전 세계적으로 질병 부담을 줄이는 데 큰 도움이 될 것입니다. 불행히도 깨끗한 물에 대한 접근성을 개선하고 위생을 개선하는 것은 비용이 많이 들고 대규모로 구현하기 어렵습니다. 장티푸스 예방 접종은 전 세계 질병 부담을 줄이는 비용 효율적인 방법일 가능성이 높습니다. 현재 장티푸스에 대해 사용할 수 있는 두 가지 백신이 있습니다. 이러한 백신은 질병에 대해 어느 정도의 보호(50-70% 정도)를 제공하지만, 이러한 백신은 질병에 걸릴 위험이 가장 높은 인구 집단인 어린 아이들에게는 덜 효과적입니다. 차세대 장티푸스 백신을 개발하기 위해서는 박테리아가 질병을 일으키는 방식을 보다 완벽하게 이해하는 것이 중요합니다. 이 연구에서 연구자들은 Salmonella Typhi 박테리아와 그것이 질병을 일으키는 방식에 대해 더 많이 이해하는 것을 목표로 하고 있습니다. 특히, 연구자들은 장티푸스 독소라고 불리는 장티푸스 박테리아가 생성하는 독소의 중요성을 연구하는 것을 목표로 합니다. 장티푸스 독소는 최근에야 발견되었습니다. 그것은 장티푸스 박테리아와 파라티푸스와 같은 밀접하게 관련된 박테리아에 의해서만 만들어집니다. 실험실에서 수행된 연구에서 장티푸스 독소가 장티푸스 질환을 유발하는 데 중요하다는 증거가 있습니다. 장티푸스 독소는 장티푸스 질병의 증상을 유발하는 데 중요할 수 있다고 생각되지만, 인간 감염 동안 장티푸스 독소의 정확한 역할은 이전에 연구되지 않았습니다. 이를 연구하면 장티푸스에 대한 새로운 백신 설계에 영향을 미칠 수 있습니다.
이 연구에서 조사관은 두 종류의 장티푸스균(Salmonella Typhi)에 대한 '도전'을 수행할 것입니다. 여기에는 참가자에게 박테리아가 포함된 용액을 삼키도록 요청하여 정의된 상황에서 Salmonella Typhi에 살도록 노출시키는 것이 포함됩니다. 챌린지 후 조사관은 참가자를 최소 2주 동안 면밀히 모니터링하고 참가자가 장티푸스 진단을 받는 즉시 항생제로 치료할 것입니다. 연구자들은 장티푸스 독소 생산이 다른 장티푸스 박테리아의 두 변종 간의 공격에 대한 반응을 비교하는 데 관심이 있습니다. 이 과정은 2011년부터 이전 Oxford Vaccine Group 연구 참가자들이 수행했습니다.
연구 개요
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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Oxfordshire
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Oxford, Oxfordshire, 영국, OX3 7LE
- Oxford Vaccine Group, Centre for Clinical Vaccinology and Tropical Medicine
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
참가자는 연구에 적합한 것으로 간주되기 위해 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.
- 연구 참여에 대한 정보에 입각한 동의를 제공하는 데 동의합니다.
- 챌린지 시점을 포함하여 18세에서 60세 사이.
- 연구 팀의 병력, 신체 검사 및 임상적 판단에 의해 결정된 건강 상태.
- 좋은 개인 위생 및 감염 통제 예방 조치를 준수할 수 있는 능력을 포함하여 모든 연구 요구 사항을 준수하는 데 (연구 팀의 의견으로) 동의합니다.
- 자신의 일반 개업의(및/또는 해당되는 경우 컨설턴트)가 연구 참여에 대한 통지를 받도록 허용하는 데 동의합니다.
- 연구 직원이 자신의 GP에게 연락하여 참가자의 예방 접종 기록 및 병력 요약에 액세스할 수 있도록 허용하는 데 동의합니다.
- Public Health England가 연구 참여 사실을 알릴 수 있도록 허용하는 데 동의합니다.
- 가까운 연락처에 참가자가 연구에 참여했음을 알리는 서면 정보를 제공하고 S. Typhi 보균에 대한 자발적인 검사를 제공하는 데 동의합니다.
- 챌린지 후 4주 동안 연구 직원과 24시간 연락하고 항생제가 완료될 때까지 챌린지 기간 동안 휴대폰으로 연락할 수 있다는 데 동의합니다.
- 챌린지 기간 동안(챌린지 시점부터 챌린지가 완료될 때까지) 스터디 참가자의 소재를 계속 알 수 있는 가까운 친구, 친척 또는 동거인의 이름과 24시간 연락 번호를 스터디 팀이 보유할 수 있도록 허용하는 데 동의합니다. 항생제 과정). 연구 직원이 참가자에게 연락할 수 없는 경우 이 사람에게 연락합니다.
- e-일지 작성 및 실시간 안전 모니터링을 위해 인터넷에 접속할 수 있습니다.
- 챌린지 시간(0일)부터 연구 의사가 조언할 때까지 또는 챌린지 후 14일까지 해열제/항염증 치료를 피하는 데 동의합니다.
- 연구 기간 동안 헌혈을 자제하는 데 동의합니다.
- TOPS 등록을 위한 국민 보험/여권 번호와 환급 비용 지불을 위한 은행 계좌 정보를 제공하는 데 동의합니다.
제외 기준:
다음 중 하나에 해당하는 경우 참가자는 등록되지 않습니다.
시험 수행 또는 완료를 방해할 수 있는 중요한 장기/계통 질환의 병력. 예를 들어 다음을 포함하되 이에 국한되지 않습니다.
- 심혈관 질환
- 호흡기 질환
- 혈액질환
- 내분비 장애
- 신장 결석 병력을 포함한 신장 또는 방광 질환
- 담관 산통, 무증상 담석 또는 이전 담낭 절제술을 포함한 담도 질환
- 제산제, H2 수용체 길항제, 양성자 펌프 억제제 또는 완하제에 대한 요구 사항을 포함한 위장관 질환
- 신경계 질환
- 대사성 질환
- 자가 면역 질환
- 입원이 필요하거나 약물 및/또는 알코올 남용이 알려지거나 의심되는 정신 질환(알코올 남용은 주당 42단위를 초과하는 섭취로 정의됨)
- 감염성 질병
알려진 또는 의심되는 면역 기능 손상, 면역 기능 변경 또는 예를 들어 다음과 같은 결과로 인해 장티푸스에 대한 면역 기능을 변경할 수 있는 이전 면역 노출이 있습니다.
- IgA 결핍을 포함한 선천성 또는 후천성 면역결핍
- 인간 면역 결핍 바이러스 감염 또는 HIV 관련 상태를 암시하는 증상/징후
- 이전 12개월 이내에 항암 화학요법 또는 방사선 요법과 같은 면역억제 요법 또는 장기 전신 코르티코스테로이드 요법을 받은 경우.
- 연구 시작 3개월 이내에 면역글로불린 또는 혈액 제제 수혈을 받음.
- 암 병력(피부의 편평 세포 또는 기저 세포 암종 및 자궁경부 상피내 암종 제외).
- 연구 의사가 임상적으로 중요하다고 생각하는 스크리닝 또는 챌린지에서 병원 불안 및 우울 점수에 의해 분류된 중등도 또는 중증 우울증 또는 불안.
- 무게 50kg 미만 .
- 임플란트 또는 보철물의 존재.
- 장기간 약물을 복용하는 사람(예: 진통제, 항염증제 또는 항생제) 증상 보고 또는 연구 결과 해석에 영향을 미칠 수 있습니다.
- fluoroquinolone 또는 macrolide 항생제(예: ciprofloxacin 또는 azithromycin)에 대한 금기.
- 임신, 수유 중인 여성 참가자 또는 도전 30일 전과 항생제 치료 완료 후 3개의 음성 대변 샘플을 얻을 때까지 자신이나 파트너가 효과적인 피임법을 사용하는지 확인하지 않으려는 여성 참가자.
다음과 관련된 풀타임, 파트타임 또는 자원봉사 직업:
- 어린 아동(유치원 그룹 또는 보육원에 다니거나 2세 미만으로 정의됨)과 직접 접촉하는 임상 또는 사회 사업, 또는
- 매우 민감한 환자 또는 장티푸스 감염이 특히 심각한 결과를 초래할 수 있는 사람과 직접 접촉하는 임상 또는 사회 활동(Public Health England의 지침에 따라 S. Typhi에 감염되지 않았음이 입증될 때까지 작업을 기피하고 허용할 의향이 있는 경우 제외) 고용주에게 알리기 위해 연구 직원).
다음과 관련된 풀타임, 파트타임 또는 자원봉사 직업:
- 상업적 식품 취급(더 이상 가열하지 않고 포장되지 않은 식품을 준비하거나 제공하는 것 포함)
다음과 가까운 가족 접촉:
- 유아(취학전 그룹, 보육원에 다니는 자 또는 2세 미만으로 정의)
- 면역력이 약화된 개인.
- 연구 기간 동안 전신 마취가 필요한 예정된 선택 수술 또는 기타 절차.
- 등록 전 30일 이내에 장티푸스 감염 위험에 영향을 미치거나 연구의 무결성을 손상시킬 수 있는 조사 제품과 관련된 다른 연구에 참여한 참가자(예: 이전 연구에서 이미 채취한 상당한 양의 혈액) .
- 스크리닝 조사에서 비정상적인 결과 감지(연구 팀의 임상 재량에 따름).
- 임의의 연구 요구 사항을 준수할 수 없음(연구 직원 및 참가자의 일반의의 재량에 따름).
연구 직원의 의견으로는 다른 모든 사회적, 심리적 또는 건강 문제
- 연구 참여로 인해 참가자 또는 그들의 연락처를 위험에 빠뜨리는 경우,
- 1차 종료점 데이터의 해석에 악영향을 미치고,
- 연구에 참여하는 참가자의 능력을 손상.
- 이전에 장티푸스 예방접종을 받은 적이 있는 경우.
- 창자열 유행국에서 6개월 이상 거주한 자
- 이전에 검사실에서 확인된 장티푸스 또는 파라티푸스 감염 진단을 받았거나 창자열과 일치하는 진단을 받았습니다.
- 이전 장티푸스 또는 파라티푸스 챌린지 연구(챌린지 제제 섭취 포함)에 참여했습니다.
- ECG 검사에서 수정된 QT 간격(>450밀리초)이 길어집니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 더블
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 야생형 S. Typhi Quailes 균주
1-5x10 4 CFU의 용량으로 중탄산나트륨을 경구 투여합니다.
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창자열의 병인에서 장티푸스 독소의 역할 규명
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실험적: 메추라기 장티푸스 독소 녹아웃
1-5x10 4 CFU의 용량으로 중탄산나트륨을 경구 투여합니다.
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창자열의 병인에서 장티푸스 독소의 역할 규명
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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임상적 또는 미생물학적으로 입증된 장티푸스 감염
기간: 챌린지 용량 투여 후 최대 14일
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1-5x104 CFU의 장티푸스 독소로 챌린지한 것과 비교하여 중탄산나트륨 용액으로 전달된 1-5x104 CFU 야생형 S. 장티푸스 Quailes 균주(WT)로 경구 챌린지 후 임상적 또는 미생물학적으로 입증된 장티푸스 감염이 발생한 참가자의 비율- S. Typhi Quailes 균주 SB6000(TN)의 결핍 동종 돌연변이. 다음 중 하나로 정의되는 장티푸스 진단: i) 챌린지 후 72시간부터 S. Typhi에 대한 양성 혈액 배양 또는; ii) 하나 이상의 장티푸스 감염 징후/증상(예: 기록된 체온 ≥38.0oC)과 함께 챌린지 후 72시간 이내에 S. Typhi에 대한 양성 혈액 배양 또는; (iii) 챌린지 후 72시간 이내에 S. Typhi에 대한 지속적인 양성 혈액 배양(최소 4시간 간격으로 수행된 2회 이상의 혈액 배양) 또는; (iv) 12시간 동안 지속되는 구강 온도 ≥38.0oC. |
챌린지 용량 투여 후 최대 14일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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야생형 S. Typhi Quailes 균주(WT) 또는 장티푸스 독소 결핍 동질유전자 돌연변이 S. Typhi Quailes 균주 SB6000(TN)에 의한 공격 후 임상 특징.
기간: 챌린지 후 최대 1년
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증상 발현까지의 시간 - 챌린지 후 처음 48시간을 제외하고 다이어리 카드에 처음으로 요청된 증상이 기록된 시간(일) 또는 첫 번째 체온이 38oC 이상인 시간.
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챌린지 후 최대 1년
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야생형(WT) 또는 장티푸스 독소 결핍(TN) S. 장티푸스 Quailes 변종에 대한 감염 후 임상적 특징
기간: 챌린지 후 최대 1년
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유병 기간: 최초 기록된 개인 요청 증상으로부터 다이어리 카드에 기록된 개인이 기록한 증상의 완전한 해결까지의 시간(일수), 챌린지 후 처음 48시간은 제외.
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챌린지 후 최대 1년
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야생형(WT) 또는 장티푸스 독소 결핍(TN) S. 장티푸스 Quailes 변종에 대한 감염 후 임상적 특징
기간: 챌린지 후 최대 1년
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열 제거 시간: 48시간 동안 치료의 첫 번째 용량부터 온도 ≤37.5°C까지의 시간(시간/일).
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챌린지 후 최대 1년
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야생형(WT) 또는 장티푸스 독소 결핍(TN) S. 장티푸스 Quailes 변종에 대한 감염 후 임상적 특징
기간: 챌린지 후 최대 1년
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다음에 의해 측정된 증상 심각도: 중증 창자열 기준을 충족하는 참가자의 비율(구강 온도 > 40.0oC; 수축기 혈압 < 85mmHg; 현저한 무기력 또는 혼란; 위장관 출혈; 위장 천공; 연구 프로토콜에 정의된 바와 같은 모든 등급 4 이상의 검사실 이상); 장티푸스 증상 트라이어드(발열, 두통 및 복통)를 보고한 참가자의 비율 챌린지 후 하나 이상의 심각한 요청 증상을 기록하는 참가자의 비율. 이자형. 0일에서 14일 사이에 모든 요청된 증상의 심각도에 할당된 숫자 값을 합산하여 계산된 총 증상 점수(0=존재하지 않음, 1=가벼움, 2=중등도, 3=심함), 숫자 값을 합산하여 계산된 개별 증상 심각도 점수 개별 증상의 중증도에 할당 |
챌린지 후 최대 1년
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야생형(WT) 또는 장티푸스 독소 결핍(TN) S. 장티푸스 Quailes 변종에 대한 감염 후 임상적 특징
기간: 챌린지 후 최대 1년
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진단까지의 시간: 검사에서 진단 기준 충족까지의 시간(시간/일)(혈액 배양에서 그람 음성 간균이 검출된 날짜/시간 및/또는 12시간 동안 기록된 온도 ≥38oC)
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챌린지 후 최대 1년
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야생형(WT) 또는 장티푸스 독소 결핍(TN) S. 장티푸스 Quailes 변종에 대한 감염 후 미생물학적 특징
기간: 챌린지 후 최대 1년
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균혈증 개시까지의 시간: (시간/일) 감염으로부터 첫 번째 양성 혈액 배양이 수집된 날짜/시간까지; 균혈증 지속 기간: 첫 번째 양성 혈액 배양 수집부터 첫 번째 음성 혈액 배양 날짜/시간까지의 시간(시간/일) 및 혈액 배양이 지속적으로 음성;진단 시 균혈증의 정량화( 박테리아 농도(CFU/ml) Wampole™ Isostat® Isolator 시스템(Oxoid Ltd, Basingstoke)을 사용하여 진단 당시 채혈한 10ml 혈액에서, 배변 시작까지의 시간 - 도전(시간/일)에서 첫 번째 양성 배변까지의 시간, 배변 기간 - Salmonella Typhi에 대해 양성 대변 배양이 수집된 누적 일수, 대변 배출 패턴 - 설명
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챌린지 후 최대 1년
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야생형 S. Typhi Quailes 균주(WT) 또는 장티푸스 독소 결핍 동질유전자 돌연변이 S. Typhi Quailes 균주 SB6000(TN)과의 공격 후 혈액학적 및 생화학적 매개변수 특징의 비교.
기간: 챌린지 후 최대 1년
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•아래의 혈액학적 및 생화학적 매개변수에 대한 기준값과의 시간적 변화 및 편차: 총 헤모글로빈(g/L) 기준선에서 헤모글로빈 변화(Hb g/l D0 - Hb g/l D14), 총 백혈구 수(x109/l) ;혈소판 수(x109/l);호중구 수(x109/l); 림프구 수(x109/l); 단핵구 수(x109/l); 호산구 수(x109/l); 단핵구/림프구 비율; 요소 및 전해질(Na, K+, 요소, 크레아티닌 -mmol/l), C 반응성 단백질(mg/l), 간 기능 검사(빌리루빈[umol/l], 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST IU/l), 알칼리성 포스파타제( ALP IU/l), 알라닌 트랜스아미나제(ALT IU/l), 알부민(g/L)
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챌린지 후 최대 1년
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야생형 S. Typhi Quailes 균주(WT) 또는 장티푸스 독소 결핍 동질유전자 돌연변이 S. Typhi Quailes 균주 SB6000(TN)에 대한 공격 후 숙주 면역 반응 측정.
기간: 챌린지 후 최대 1년
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베이스라인(0일) 및 챌린지 후 시점에서 WT 및 TN 균주를 사용한 챌린지에 대한 숙주 선천성, 체액성 및 세포 매개 반응의 비교, 특히 다음을 참조하지만 이에 제한되지 않음: S. 에 의해 측정된 장티푸스 특이적 항체 농도 ELISA; ex-vivo 및 기억 B-세포 ELISPOT에 의해 측정된 S. Typhi 특이적 항체-분비 세포의 빈도 및 크기; 유동 세포측정법 및/또는 CyTOF에 의해 측정된 바와 같은 기준선 및 후 챌린지에서의 림프구 집단의 설명; ELISPOT 및 유동 세포측정법 및/또는 CyTOF에 의해 측정된 S. 장티푸스 특이적 세포-매개 면역 반응의 빈도 및 크기; 혈장 사이토카인 농도
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챌린지 후 최대 1년
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야생형 S. Typhi Quailes 변종(WT) 또는 장티푸스 독소 결핍 동질유전자 돌연변이 S. Typhi Quailes 변종 SB6000(TN)에 의한 공격 후 전혈에서 유전자 발현의 변이.
기간: 챌린지 후 최대 1년
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기준선(제0일) 및 WT 및 TN 균주로 시험감염 후 시험처리 시점에서 전혈 및/또는 PBMC 샘플에서 RNASeq를 사용하여 차등적으로 발현된 유전자의 비교.
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챌린지 후 최대 1년
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생체 내 장티푸스-독소의 간접 효과를 조사합니다.
기간: 챌린지 후 최대 1년
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기준선(0일) 및 챌린지 후 시점에서 단백질체학 및 대사체학 기반 기술을 사용하여 WT 및 TN 변종으로 챌린지된 참가자의 혈액 및/또는 소변 샘플을 비교하는 분석.
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챌린지 후 최대 1년
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야생형 S. 장티푸스 Quailes 균주(WT)를 사용한 공격 후 생체 내 장티푸스 독소를 직접 검출하는 방법을 개발합니다.
기간: 챌린지 후 최대 1년
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혈액 및/또는 소변 및/또는 대변 샘플에 대한 탐색적 분석(질량 분석을 포함하되 이에 국한되지 않음) 분석법 사용.
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챌린지 후 최대 1년
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Staphylococcus aureus의 비강 운반을 포함한 인간 미생물군이 S. Typhi의 공격에 어떻게 영향을 미치고 상호 작용하는지 조사합니다.
기간: 챌린지 후 최대 1년
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배양 및 metagenomic 연구를 통해 구성 미생물 군집을 측정하기 위한 대변, 타액 및 비강 면봉 샘플.
• 지속적 S. 아우레우스 보균자는 최소 1주일 간격으로 채취한 최소 2개의 샘플에서 S. 아우레우스를 분리하는 것으로 정의됩니다.
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챌린지 후 최대 1년
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임상 샘플에서 S. Typhi 검출을 위한 새로운 분자 기술을 조사합니다.
기간: 챌린지 후 최대 1년
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박테리아 DNA/RNA를 준비하기 위한 새로운 방법론의 사용과 혈액 및 대변 표본에 대한 민감한 정량적 및 정성적 PCR 분석 개발.
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챌린지 후 최대 1년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Andrew J Pollard, Oxford Vaccine Group, Centre for Clinical Vaccinology and Tropical Medicine, Oxford, Oxfordshire, United Kingdom, OX3 7LE
간행물 및 유용한 링크
유용한 링크
연구 기록 날짜
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연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (예상)
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최초 제출
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