컨디셔닝 SCID 유아 조기 진단 (CSIDE)
TCRαβ+/CD19+ 고갈 이식을 받는 중증 복합 면역결핍(SCID)을 가진 영아를 위한 낮은 노출 대 중간 노출 Busulfan의 무작위 시험: PIDTC(Primary Immune Deficiency Treatment Consortium) 및 PBMTC(Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium)의 2상 연구
연구자들은 저용량의 화학 요법이 SCID를 가진 아기가 이식 후 합병증의 장단기 위험을 줄이면서 우수한 면역성을 달성하는 데 도움이 되는지 연구하기를 원합니다. 이 시험은 이 접근법으로 성공할 가능성이 가장 높은 면역 결핍 유형을 가진 아기를 식별하고 중증 감염에 걸리기 전 또는 감염이 통제되는 경우 나중에 이식을 제공합니다. 관련이 없거나 일치하지 않는 기증자 이식을 받는 환자만 포함됩니다.
이 연구는 저용량 부설판 또는 중간 용량 부설판을 사용하여 이식을 받은 환자가 이식 후 면역에 반응하는 능력으로 측정되는 T 및 B 세포의 면역 회복을 테스트할 것입니다. 정확한 요법은 환자가 가진 SCID의 하위 유형에 따라 다릅니다. 이식에 사용되는 공여자는 혈연이 아니거나 반만 일치하는 혈연(일배체 동일) 공여자여야 하며 말초혈액 줄기세포를 사용해야 합니다. 이식편대숙주병(GVHD)의 가능성을 최소화하기 위해 줄기 세포는 잘 정립된 기술의 새롭고 실험적인 접근 방식을 사용하여 T 세포의 전부는 아니지만 대부분을 제거합니다. 줄기세포 이식이 완료되면 환자를 3년간 추적관찰하게 된다. 이식 후 약 9-18개월 후에 예방 접종을 하고 자녀의 신체가 백신에 반응하는지 여부를 측정하는 혈액 검사를 실시합니다.
연구 개요
상세 설명
이것은 적절한 유전자형/표현형 및 임상 상태의 SCID로 출생 시 확인된 신생아의 부설판 용량 감소 두 가지에 대한 전향적, 다기관, 제2상 공개 라벨 연구로, 일배체 관련 또는 잘 일치하는 비혈연 기증자 TCRαβ+/CD19+를 겪고 있습니다. 고갈된 HCT. 피험자는 유전자형(사이토카인 수용체 기능의 결함, 즉 IL2RG 또는 JAK3 및 수용체 재조합의 결함, 즉 RAG1 또는 RAG2). 따라서 2개의 계층 각각에서 최대 32명의 피험자 또는 총 64명의 피험자가 3년 후속 조치와 함께 4년에 걸쳐 등록됩니다.
IL2RG/JAK3 환자는 티모글로불린과 함께 25-35 mg*h/L 또는 55-65 mg*h/L의 누적 노출을 목표로 하는 부설판을 투여하도록 무작위 배정됩니다. RAG1/2 환자는 플루다라빈, 티오테파 및 티모글로불린과 함께 25-35 mg*h/L 또는 55-65 mg*h/L의 누적 노출을 목표로 하는 부설판을 투여하도록 무작위 배정됩니다. 새로운 TCR αβ+/CD19+ 고갈된 동종 HCT 전략의 안전성/타당성은 호중구 생착 부족 및 기타 중요한 단기 독성에 대한 중지 규칙을 사용하여 지속적으로 모니터링됩니다.
기증자 선택은 각 현장에서 치료하는 임상의의 재량에 따라 임상적으로 결정됩니다. 부설판 노출의 약동학 모니터링은 CLIA 인증 실험실에서 현지 관행에 따라 수행됩니다. 환자는 투여량을 개별화하기 위해 부술판 및 약동학 측정을 받게 됩니다. 초기 용량 및 후속 용량의 시간-농도 데이터는 중앙에서 검토됩니다(Dr. Janel Long-Boyle) 클라우드 기반 애플리케이션(InsightRx)을 사용하여 실시간으로 선량 조정을 안내합니다(Long-Boyle, Chan, Keizer, 2017, ASBMT Tandem 초록 허용). 임상 및 실험실 데이터는 3년에 걸쳐 정의된 시점에서 수집되고 연구별 사례 보고서 양식을 사용하여 전자 데이터 캡처 시스템에 입력됩니다. 이 데이터는 1차 결과(HCT 2년 후 체액성 면역 재구성을 촉진하는 부설판의 cAUC와 HCT 42일 후 수용 가능한 요법 관련 독성) 및 2차 결과(기증 세포 생착 및 B 및 T 세포 구획 및 생존에서 달성된 면역 기능). 탐색 종료점을 지원하는 기계론적 연구는 지정된 실험실에서 중앙 집중식으로 수행됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Alabama
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Birmingham, Alabama, 미국, 35294
- Univeristy of Alabama at Birmingham
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Arizona
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Phoenix, Arizona, 미국, 85016
- Mayo Clinic Arizona and Phoenix Children's Hospital
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California
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Los Angeles, California, 미국, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Los Angeles, California, 미국, 90095
- UCLA Center for Health Sciences
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San Diego, California, 미국, 92123
- Rady Children's Hospital, San Diego
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San Francisco, California, 미국, 94143
- University of California San Francisco Medical Center - Peds
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Colorado
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Aurora, Colorado, 미국, 80045
- University of Colorado - Children's Hospital
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District of Columbia
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Washington D.C., District of Columbia, 미국, 20010
- Children's National Medical Center
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Florida
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Gainesville, Florida, 미국, 32610
- Shands HealthCare & University of Florida
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Miami, Florida, 미국, 33136
- University of Miami/Jackson Memorial Hospital
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St. Petersburg, Florida, 미국, 33701
- All Children's Hospital
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Georgia
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Atlanta, Georgia, 미국, 30329
- Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
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Illinois
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Chicago, Illinois, 미국, 60637
- Comer Children's Hospital/University of Chicago Medicine
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Iowa
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Iowa City, Iowa, 미국, 52242
- University of Iowa Hospitals & Clinics
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Louisiana
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New Orleans, Louisiana, 미국, 70118
- Children's Hospital / LSUHSC
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, 미국, 02115
- Dana Farber Cancer Institute - Peds
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, 미국, 48109
- The University of Michigan
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Grand Rapids, Michigan, 미국, 49503
- Helen DeVos Children's
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, 미국, 55455
- University of Minnesota Blood and Marrow Transplant Program - Pediatrics
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Missouri
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Kansas City, Missouri, 미국, 64108
- The Children's Mercy Hospitals and Clinics
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Nebraska
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Omaha, Nebraska, 미국, 68198
- Nebraska Medicine
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New Jersey
-
Hackensack, New Jersey, 미국, 07601
- Hackensack University Medical Center
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New York
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New York, New York, 미국, 10032
- Morgan Stanley Children's Hospital of New York-Presbyterian - Columbia University Medical Center
-
New York, New York, 미국, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center - Peds
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Queens, New York, 미국, 11040
- Cohen Children's Medical Center
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North Carolina
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Charlotte, North Carolina, 미국, 28203
- Levine Children's Hospital
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Durham, North Carolina, 미국, 27705
- Duke University Medical Center; Pediatric Blood and Marrow Transplant
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, 미국, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Oregon
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Portland, Oregon, 미국, 97239-3098
- Oregon Health and Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, 미국, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Pittsburgh, Pennsylvania, 미국, 15224
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, 미국, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
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Texas
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Dallas, Texas, 미국, 75235
- Children's Medical Center Dallas
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Utah
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Salt Lake City, Utah, 미국, 84112
- Utah Blood and Marrow Transplant Program-Peds
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Washington
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Seattle, Washington, 미국, 98109
- Fred Hutchinson Cancer Research Center
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Wisconsin
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Madison, Wisconsin, 미국, 53792
- University of Wisconsin Hospital and Clinics
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Milwaukee, Wisconsin, 미국, 53226
- Children's Hospital of Wisconsin
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Montreal
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Montreal, Montreal, 캐나다, QC
- Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
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Ontario
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Toronto, Ontario, 캐나다, M5G 1E8
- The Hospital for Sick Children
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Winnipeg
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Winnipeg, Winnipeg, 캐나다, MB
- Cancer Care Manitoba/University of Manitoba
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
1. 전형적인 SCID, 누수 또는 오멘 증후군을 가진 영아.
일반적인 SCID는 다음 중 하나로 정의됩니다.
- T 세포의 부재 또는 매우 낮은 수(CD3+ T 세포 <300/마이크로리터 AND T 세포 기능이 없거나 매우 낮음(정상 하한의 <10%), 피토헤마글루티닌에 대한 반응으로 측정됨 또는
- 모계 유래 T 세포의 존재
Leaky SCID는 다음과 같이 정의됩니다.
• 모계 유래 T 세포의 부재
• 그리고 다음 중 하나 또는 둘 다(i, ii): i) PHA에 대한 반응으로 측정된 정상 T 세포 기능 하한의 < 50% 또는 반응으로 측정된 정상 T 세포 기능 하한의 < 30% ii) 칸디다 및 파상풍 톡소이드 항원에 대한 정상 증식 반응의 <10% 미만 또는 부재(이 기준을 적용하려면 백신 접종 또는 노출 후 문서화해야 함)
• 그리고 다음 중 최소 2개(i ~ iii): i) CD3 T 세포 < 1500/마이크로리터 ii) CD3+ 또는 CD4+ T 세포의 >80%가 CD45RO+이고/또는 CD3+ 또는 CD4+ T 세포의 >80%가 CD62L입니다. 음성 AND/OR >50%의 CD3+ 또는 CD4+ T 세포가 HLA-DR을 발현(4세 미만) AND/OR가 올리고클로날 T임 iii) 낮은 TREC 및/또는 CD4+/45RA+/CD31+ 또는 CD4+/45RA+의 비율 /CD62L+ 세포가 정상보다 낮은 수준입니다.
오멘 증후군 • 전신 피부 발진
- 모체 림프구가 검사되었지만 검출되지 않았습니다.
- CD3+ 또는 CD4+ T 세포의 >80%가 CD45RO+이고/또는 CD3+ 또는 CD4+ T 세포의 >80%가 CD62L 음성이고/OR CD3+ 또는 CD4+ T 세포의 >50%가 HLA-DR을 발현합니다(2세 미만).
환자가 노출된 항원(Candida, tetanus)에 대한 T 세포 증식이 없거나 낮음(정상 하한치(LLN)의 30%까지) IF: 항원에 대한 증식은 수행되지 않았지만, 다음 8개 중 4개 이상 지원 기준 중 적어도 하나는 아래 별표(*)로 표시된 항목 중 하나여야 하며, 환자는 오멘 증후군에 해당됩니다.
- 간비대
- 비장 비대
- 림프절 병증
- 높은 IgE
- 상승된 절대 호산구 수
- *CDR3 길이 또는 유세포 분석으로 측정한 올리고클론 T 세포(보고서 업로드)
- *PHA로의 증식은 정상 하한(LLN)의 < 50% 또는 SI < 30으로 감소합니다.
- *낮은 TREC 및/또는 정상보다 낮은 CD4+/RA+ CD31+ 또는 CD4+/RA+ CD62L+ 세포의 비율
2. 다음 SCID 관련 유전자 중 하나에서 문서화된 돌연변이
ㅏ. 사이토카인 수용체 결함(IL2RG, JAK3) b. T 세포 수용체 재배열 결함(RAG1, RAG2) 3. 유전자형이 일치하는 관련 공여자(형제)가 없음 4. 적합한 공여자 및 이식원의 가용성
- Haploidentical 관련 동원 말초 혈액 세포
- 9/10 또는 10/10 대립유전자 일치(HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1) 자발적 비혈연 기증자 동원 말초 혈액 세포 5. 등록 시 0~2세
참고: 적절한 간 대사를 보장하기 위해 부설판 시작 시점의 연령:
IL2RG/JAK3의 경우: 8주 RAG1/RAG2의 경우: 12주
6. 다음과 같이 정의되는 적절한 장기 기능:
심장병 환자:
좌심실 박출률(LVEF) 휴식 시 ≥ 40% 또는 심초음파에서 단축률(SF) ≥ 26%.
간:
연령에 대한 총 빌리루빈 < 3.0 x 정상 상한(ULN)(길버트병 진단을 받은 환자는 이 한계를 초과할 수 있음) 및 AST 및 ALT < 5.0 x 연령에 대한 ULN.
신장:
업데이트된 Schwartz 공식으로 추정한 GFR ≥ 90mL/min/1.73 m2. 예상 GFR이 < 90mL/min/1.73인 경우 m2이면 신장 기능은 24시간 크레아티닌 청소율 또는 핵 GFR로 측정해야 하며 > 50 mL/min/1.73이어야 합니다. m2.
- 폐 산소 보충 필요 없음 및 해수면의 실내 공기에서 > 92%의 O2 포화도
제외 기준:
등록 시점 및 준비 요법 시작 전 심각한 생명을 위협하거나 기회 감염이 있는 경우. 등록 후 발생하는 아래에 정의된 심각한 감염은 연구 조정 센터에 즉시 보고해야 하며 감염이 해결될 때까지 등록이 보류됩니다. 이상적으로 등록된 피험자는 감염이 없었을 것입니다. 환자가 감염을 경험한 경우 다음 정의로 해결해야 합니다.
ㅏ. 세균 나. 멸균 부위의 양성 배양(예: 혈액, CSF 등): 동일한 부위의 반복 배양은 음성이어야 하며 환자는 적절한 항균 요법 과정을 완료해야 합니다(일반적으로 최소 10일).
ii. 조직 기반 임상 감염(예: 봉와직염): 임상 징후의 완전한 해결(예: 홍반, 압통 등) 및 환자가 적절한 항균 요법 과정(일반적으로 최소 10일)을 완료했습니다.
iii. 폐렴, 기관지폐포 세척으로 확인되지 않는 유기체: 임상 징후의 완전한 해결(예: 빈호흡, 산소 요구량 등) 및 환자가 적절한 항균 요법 과정(일반적으로 최소 10일)을 완료했습니다. 가능하면 방사선 해상도도 입증해야 합니다.
비. 곰팡이 나. 멸균 부위의 양성 배양(예: 혈액, CSF 등): 동일한 부위의 반복 배양은 음성이고 환자는 적절한 항진균 요법 과정을 완료했습니다(일반적으로 최소 14일). 환자는 치료 과정 완료 후 항진균 예방을 계속할 수 있습니다.
씨. 폐포자충 나. 임상 징후의 완전한 해결(예: 빈호흡, 산소 요구량 등) 및 환자가 적절한 치료 과정(일반적으로 최소 21일)을 완료했습니다. 가능하면 방사선 해상도도 입증해야 합니다. 환자는 치료 과정이 완료된 후 예방 조치를 계속할 수 있습니다.
디. 바이러스성 나. 이전에 문서화된 부위(혈액, 비인두, CSF)의 바이러스 PCR은 다시 테스트해야 하며 음성입니다.
ii. 사이트를 다시 샘플링하는 것이 임상적으로 실현 가능하지 않은 경우(즉, BAL 유체): 임상 징후의 완전한 해결(예: 빈호흡, 산소 요구량 등). 가능하면 방사선 해상도도 입증해야 합니다.
- HIV 또는 HTLV I/II 감염 환자는 제외됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 저용량 부설판
25-35 mg*h/L의 곡선 아래 면적(cAUC) 노출을 목표로 하는 Busulfan 기반 제조 요법입니다. 두 용량 수준 간의 무작위화는 순열 블록을 사용하여 각 유전자형 계층(RAG1/RAG2 및 IL2RG/JAK3)에서 개별적으로 수행됩니다. |
TCR αβ+/CD19+ 고갈된 일배체 관련 및 비관련 기증자 HCT에 대한 busulfan의 저용량과 중간 용량 간 무작위화.
T-세포 및 B-세포는 수혜자 주입 전에 CliniMACS®라는 장치를 사용하여 알파-베타 CD3+/CD19+ t-세포 고갈이라는 조사 과정을 통해 기증자로부터 수집한 줄기 세포에서 제거될 것입니다. 이식편대숙주병(GVHD) 또는 림프증식성 장애.
다른 이름들:
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실험적: 중간 복용량 Busulfan
55-65 mg*h/L의 곡선 아래 면적(cAUC) 노출을 목표로 하는 Busulfan 기반 제조 요법. 두 용량 수준 간의 무작위화는 순열 블록을 사용하여 각 유전자형 계층(RAG1/RAG2 및 IL2RG/JAK3)에서 개별적으로 수행됩니다. |
TCR αβ+/CD19+ 고갈된 일배체 관련 및 비관련 기증자 HCT에 대한 busulfan의 저용량과 중간 용량 간 무작위화.
T-세포 및 B-세포는 수혜자 주입 전에 CliniMACS®라는 장치를 사용하여 알파-베타 CD3+/CD19+ t-세포 고갈이라는 조사 과정을 통해 기증자로부터 수집한 줄기 세포에서 제거될 것입니다. 이식편대숙주병(GVHD) 또는 림프증식성 장애.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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백신 특이적 항체 반응
기간: 2 년
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파상풍 톡소이드에 대한 특정 항체 반응으로 정의되는 HCT 후 2년까지의 체액성 면역 재구성. 체액성 면역 반응의 평가 기준은 다음과 같습니다.
기준을 충족하는 피험자는 최소 4주 간격으로 파상풍 톡소이드를 3회 투여한 후 3차 투여 후 최소 4-6주 후에 파상풍 역가를 측정합니다. 예방접종 후 파상풍 역가 ≥0.15 IU/ml를 달성한 사람은 1차 종료점을 충족하게 됩니다. 2년 이전에 문서화된 체액성 면역 반응을 보인 환자는 1차 종료점에서 성공으로 간주되는 반면, 2년 동안 평가된 체액성 면역 반응이 없는 환자는 1차 종료점에서 실패로 간주됩니다. |
2 년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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면역 재구성
기간: 최대 3년
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최대 3년
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생착
기간: 호중구 생착: HCT 후 42일. HCT 후 최대 2년까지 기증자 세포 키메라 현상.
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호중구 생착: HCT 후 42일. HCT 후 최대 2년까지 기증자 세포 키메라 현상.
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전반적인 생존
기간: 3 년
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전체 생존을 추적하기 위한 데이터는 HCT 후 1, 2 및 3년에 수집됩니다.
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3 년
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이벤트 프리 서바이벌
기간: 3 년
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사건 없는 생존을 추적하기 위한 데이터는 HCT 후 1, 2 및 3년에 수집됩니다.
사건은 1) 모든 원인으로 인한 사망, 2) 이식 거부(T 세포 및/또는 전혈 키메라 <5% 기증자), 3) 동일한 기증자 또는 다른 기증자로부터 두 번째 HCT 절차를 필요로 하는 이식 실패로 정의됩니다. 컨디셔닝이 있거나 없는 기증자, 4) 떨어지는 키메라 현상의 치료를 위해 제공된 DLI.
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3 년
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급성 이식편대숙주병(aGVHD)
기간: HCT 후 100일 및 6개월
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급성(등급 II-IV 및 등급 III-IV) GVHD의 발생.
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HCT 후 100일 및 6개월
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만성 이식편대숙주병(cGVHD)
기간: HCT 이후 2년
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HCT 후 6개월, 12개월 및 24개월까지 만성 GVHD의 발생.
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HCT 이후 2년
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HCT 후 합병증
기간: HCT 후 최대 2년
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HCT 후 최대 2년
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부설판 약동학
기간: 사전 HCT
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혈액 샘플은 주입 시작 시간으로부터 2.35, 4, 6 및 8시간에 부설판 투여 1일 및 3일에 수집됩니다.
결과는 개별 노출(AUC 및 cAUC)을 추정하는 데 사용됩니다.
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사전 HCT
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 의자: Sung-Yun Pai, MD, National Institutes of Health (NIH)
- 연구 의자: Michael Pulsipher, MD, University of Utah
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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