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Conditionnement des nourrissons SCID diagnostiqués tôt (CSIDE)

15 septembre 2023 mis à jour par: Michael Pulsipher, MD

Un essai randomisé d'exposition faible ou modérée au busulfan pour les nourrissons atteints d'immunodéficience combinée sévère (SCID) recevant une greffe appauvrie en TCRαβ+/CD19+ : une étude de phase II menée par le Primary Immune Deficiency Treatment Consortium (PIDTC) et le Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC)

Les chercheurs veulent étudier si des doses plus faibles de chimiothérapie aideront les bébés atteints de SCID à obtenir une bonne immunité avec moins de risques de complications à court et à long terme après la transplantation. Cet essai identifie les bébés présentant des types de déficiences immunitaires qui sont les plus susceptibles de réussir avec cette approche et leur propose une greffe tôt dans la vie avant qu'ils ne contractent des infections graves ou plus tard si leurs infections sont sous contrôle. Il inclut uniquement les patients recevant des greffes de donneurs non apparentés ou non appariés.

L'étude testera si les patients recevant une greffe utilisant soit une faible dose de busulfan, soit une dose moyenne de busulfan, auront une récupération immunitaire des lymphocytes T et B, mesurée par la capacité à répondre aux immunisations après la greffe. Le régime exact dépend du sous-type de SCID dont souffre le patient. Les donneurs utilisés pour la greffe doivent être des donneurs non apparentés ou semi-appariés (haploidentiques), et des cellules souches du sang périphérique doivent être utilisées. Pour minimiser le risque de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), les cellules souches auront la plupart, mais pas la totalité, des cellules T retirées, en utilisant une approche expérimentale plus récente d'une technologie bien établie. Une fois la greffe de cellules souches terminée, les patients seront suivis pendant 3 ans. Environ 9 à 18 mois après la greffe, des vaccins seront administrés et un test sanguin mesurant si le corps de votre enfant a répondu au vaccin sera effectué.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude prospective, multicentrique, de phase II, en ouvert, portant sur deux doses réduites de busulfan chez des nouveau-nés identifiés à la naissance avec un SCID de génotype/phénotype et de statut clinique appropriés, subissant soit un donneur apparenté haploidentique, soit un donneur non apparenté bien apparié TCRαβ+/CD19+ HCT appauvri. Les sujets seront inscrits sur l'une des 2 strates en fonction du génotype (défauts de la fonction des récepteurs de cytokines, c'est-à-dire IL2RG ou JAK3 et défauts de recombinaison des récepteurs, c'est-à-dire RAG1 ou RAG2). Ainsi, jusqu'à 32 sujets sur chacune des 2 strates ou 64 sujets au total seraient inscrits sur 4 ans avec un suivi de 3 ans.

Les patients atteints d'IL2RG/JAK3 seraient randomisés pour recevoir du busulfan ciblé soit sur une exposition cumulée de 25-35 mg*h/L ou 55-65 mg*h/L avec Thymoglobulin. Les patients atteints de RAG1/2 seraient randomisés pour recevoir du busulfan ciblé sur une exposition cumulée de 25-35 mg*h/L ou 55-65 mg*h/L, en association avec la fludarabine, le thiotépa et la thymoglobuline. L'innocuité/faisabilité de la nouvelle stratégie HCT allogénique appauvrie en TCR αβ+/CD19+ sera surveillée en permanence à l'aide de règles d'arrêt en cas d'absence de prise de greffe de neutrophiles et d'autres toxicités importantes à court terme.

La sélection des donneurs serait déterminée cliniquement à la discrétion des cliniciens traitants de chaque site. La surveillance pharmacocinétique de l'exposition au busulfan sera effectuée conformément aux pratiques locales dans des laboratoires certifiés CLIA. Les patients recevront du busulfan et une mesure pharmacocinétique pour individualiser le dosage. Les données temps-concentration de la dose initiale et des doses suivantes seront examinées de manière centralisée (Dr. Janel Long-Boyle) utilisant une application basée sur le cloud (InsightRx) pour guider l'ajustement de la dose en temps réel (Long-Boyle, Chan, Keizer, 2017, résumé ASBMT Tandem accepté). Les données cliniques et de laboratoire seront collectées à des moments définis sur 3 ans et saisies dans un système de saisie de données électronique à l'aide de formulaires de rapport de cas spécifiques à l'étude. Ces données seront utilisées pour mesurer les critères de jugement, y compris le critère de jugement principal (ASCC du busulfan qui favorise la reconstitution immunitaire humorale 2 ans après l'HCT avec une toxicité acceptable liée au régime à 42 jours après l'HCT) et les critères de jugement secondaires (la qualité de la greffe de cellules du donneur et fonction immunitaire atteinte dans les compartiments des cellules B et T et survie). Les études mécanistiques à l'appui des critères d'évaluation exploratoires seront menées de manière centralisée dans des laboratoires désignés.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

64

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

  • Nom: Janelle Olson, Ph.D.
  • Numéro de téléphone: 763-406-8147
  • E-mail: jolson@nmdp.org

Lieux d'étude

  • Canada
      • Montreal, Canada, QC
        • Recrutement
        • Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
        • Chercheur principal:
          • Hélène Decaluwe, MD
        • Contact:
      • Winnipeg, Canada, MB
        • Recrutement
        • Cancer Care Manitoba/University of Manitoba
        • Chercheur principal:
          • Goeffrey Cuvelier, MD
        • Contact:
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1E8
        • Recrutement
        • TheHospital fo Sick Children
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Yogi Chopra, MD
  • États-Unis
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, États-Unis, 35294
        • Recrutement
        • Univeristy of Alabama at Birmingham
        • Chercheur principal:
          • Hilary Haines, MD
        • Contact:
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, États-Unis, 85016
        • Recrutement
        • Mayo Clinic Arizona and Phoenix Children's Hospital
        • Chercheur principal:
          • Holly Miller, DO
        • Contact:
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90027
        • Recrutement
        • Children's Hospital Los Angeles
        • Chercheur principal:
          • Neena Kapoor, MD
        • Contact:
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90095
        • Recrutement
        • UCLA Center for Health Sciences
        • Chercheur principal:
          • Theodore Moore, MD
        • Contact:
      • San Diego, California, États-Unis, 92123
        • Recrutement
        • Rady Children's Hospital, San Diego
        • Chercheur principal:
          • Eric Anderson, MD
        • Contact:
      • San Francisco, California, États-Unis, 94143
        • Recrutement
        • University of California San Francisco Medical Center - Peds
        • Chercheur principal:
          • Christopher Dvorak, MD
        • Contact:
      • Stanford, California, États-Unis, 94305
        • Recrutement
        • Lucile Packard Children's Hospital / Stanford Children's Health
        • Chercheur principal:
          • Alice Bertaina, MD, PhD
        • Contact:
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • Recrutement
        • University of Colorado - Children's Hospital
        • Chercheur principal:
          • Hesham Eissa, MD
        • Contact:
    • Delaware
      • Wilmington, Delaware, États-Unis, 19803
        • Recrutement
        • Nemours Alfred I. Dupont Hospital for Children
        • Chercheur principal:
          • Emy Caywood, MD
        • Contact:
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, États-Unis, 20010
        • Recrutement
        • Children's National Medical Center
        • Chercheur principal:
          • Blachy Davila Saldana, MD
        • Contact:
    • Florida
      • Gainesville, Florida, États-Unis, 32610
        • Recrutement
        • Shands HealthCare & University of Florida
        • Chercheur principal:
          • Jordan Milner, MD
        • Contact:
      • Miami, Florida, États-Unis, 33136
        • Recrutement
        • University of Miami/Jackson Memorial Hospital
        • Contact:
          • Gary Kleiner
        • Chercheur principal:
          • Gary Kleiner, MD
      • Saint Petersburg, Florida, États-Unis, 33701
        • Recrutement
        • All Children's Hospital
        • Chercheur principal:
          • Deepakbabu Chellapandian, MD
        • Contact:
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30329
        • Recrutement
        • Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
        • Chercheur principal:
          • Shanmuganathan Chandrakasan, MD
        • Contact:
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60637
        • Recrutement
        • Comer Children's Hospital/University of Chicago Medicine
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Saara Kaviany, MD
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46202
        • Pas encore de recrutement
        • Indiana University Hospital/Riley Hospital for Children
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Miriam Kim, MD
    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, États-Unis, 52242
        • Recrutement
        • University of Iowa Hospitals & Clinics
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Rajat Sharma, MBBS
    • Louisiana
      • New Orleans, Louisiana, États-Unis, 70118
        • Recrutement
        • Children's Hospital / LSUHSC
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Lolie Yu, MD
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
        • Recrutement
        • The University of Michigan
        • Chercheur principal:
          • Mark Vander Lugt, MD
        • Contact:
      • Grand Rapids, Michigan, États-Unis, 49503
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55455
        • Recrutement
        • University of Minnesota Blood and Marrow Transplant Program - Pediatrics
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Christen Ebens, MD
    • Missouri
      • Kansas City, Missouri, États-Unis, 64108
        • Recrutement
        • The Children's Mercy Hospitals and Clinics
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Ibrahim Ahmed, MD
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63104
        • Recrutement
        • Cardinal Glennon Children's Medical Center
        • Chercheur principal:
          • William Ferguson, MD
        • Contact:
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
        • Recrutement
        • Washington University/St. Louis Children's Hospital
        • Chercheur principal:
          • Jeffrey Bednarski, MD, PhD
        • Contact:
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, États-Unis, 68198
        • Recrutement
        • Nebraska Medicine
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Sachit Patel, MD
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, États-Unis, 07601
        • Recrutement
        • Hackensack University Medical Center
        • Chercheur principal:
          • Alfred Gillio, MD
        • Contact:
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10065
        • Recrutement
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center - Peds
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Jaap-Jan Boelens, MD, PhD
      • New York, New York, États-Unis, 10032
        • Recrutement
        • Morgan Stanley Children's Hospital of New York-Presbyterian - Columbia University Medical Center
        • Chercheur principal:
          • Olatundun Williams, MD
        • Contact:
      • Queens, New York, États-Unis, 11040
        • Recrutement
        • Cohen Children's Medical Center
        • Chercheur principal:
          • Joel Brochstein, MD
        • Contact:
      • Valhalla, New York, États-Unis, 10595
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, États-Unis, 28203
      • Durham, North Carolina, États-Unis, 27705
        • Recrutement
        • Duke University Medical Center; Pediatric Blood and Marrow Transplant
        • Chercheur principal:
          • Vinod Prasad, MD
        • Contact:
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229
        • Recrutement
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Rebecca Marsh, MD
      • Cleveland, Ohio, États-Unis, 44195
        • Recrutement
        • Cleveland Clinic Foundation
        • Chercheur principal:
          • Rabi Hanna, MD
        • Contact:
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43205
    • Oregon
      • Portland, Oregon, États-Unis, 97239-3098
        • Recrutement
        • Oregon Health and Science University
        • Chercheur principal:
          • Evan Shereck, MD
        • Contact:
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
        • Recrutement
        • Children's Hospital of Philadelphia
        • Chercheur principal:
          • Nancy Bunin, MD
        • Contact:
      • Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15224
        • Recrutement
        • Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
        • Chercheur principal:
          • Paul Szabolcs, MD
        • Contact:
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, États-Unis, 29425
        • Recrutement
        • Medical University of South Carolina
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Michelle Hudspeth, MD
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, États-Unis, 37232
        • Recrutement
        • Vanderbilt University Medical Center
        • Chercheur principal:
          • James Connelly, MD
        • Contact:
    • Texas
      • Dallas, Texas, États-Unis, 75235
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Recrutement
        • M.D. Anderson Cancer Center
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Drishti Ragoonanan, MD
      • San Antonio, Texas, États-Unis, 78229
        • Retiré
        • Methodist Children's Hospital
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84112
        • Recrutement
        • Utah Blood and Marrow Transplant Program-Peds
        • Contact:
          • Ahmad Rayes
        • Chercheur principal:
          • Ahmad Rayes, MD
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, États-Unis, 23220
        • Recrutement
        • Virginia Commonwealth University Massey Cancer Center
        • Chercheur principal:
          • Brandt Ward, MD
        • Contact:
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98109
        • Recrutement
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center
        • Chercheur principal:
          • Lauri Burroughs, MD
        • Contact:
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, États-Unis, 53792
        • Recrutement
        • University of Wisconsin Hospital and Clinics
        • Chercheur principal:
          • Kenneth DeSantes, MD
        • Contact:
      • Milwaukee, Wisconsin, États-Unis, 53226
        • Recrutement
        • Children's Hospital of Wisconsin
        • Chercheur principal:
          • Julie-An Talano, MD
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 seconde à 2 ans (Enfant)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

1. Nourrissons atteints de SCID, soit typiques, soit présentant des fuites, soit le syndrome d'Omenn.

  1. Le SCID typique est défini comme l'un des éléments suivants

    • Absence ou très faible nombre de lymphocytes T (cellules T CD3+ <300/microlitre ET fonction des lymphocytes T nulle ou très faible (<10 % de la limite inférieure de la normale) telle que mesurée par la réponse à la phytohémagglutinine OU
    • Présence de lymphocytes T d'origine maternelle

  2. Le SCID qui fuit est défini comme suit

    • Absence de lymphocytes T d'origine maternelle

    • ET l'un ou les deux des éléments suivants (i, ii) : i) < 50 % de la limite inférieure de la fonction normale des cellules T, telle que mesurée par la réponse à la PHA OU < 30 % de la limite inférieure de la fonction normale des cellules T, telle que mesurée par la réponse à CD3 ii) Absence ou <10 % de la limite inférieure des réponses prolifératives normales aux antigènes de candida et d'anatoxine tétanique (doit être documenté après la vaccination ou l'exposition pour que ce critère s'applique)

    • ET au moins deux des éléments suivants (i à iii) : i) Cellules T CD3 < 1 500/microlitre ii) > 80 % des cellules T CD3+ ou CD4+ sont CD45RO+ ET/OU > 80 % des cellules T CD3+ ou CD4+ sont CD62L négatif ET/OU >50 % des lymphocytes T CD3+ ou CD4+ expriment HLA-DR (à < 4 ans) ET/OU sont oligoclonaux T iii) Faibles TREC et/ou pourcentage de CD4+/45RA+/CD31+ ou CD4+/45RA+ /CD62L+ cellules est en dessous du niveau inférieur de la normale.

  3. Syndrome d'Omenn • Éruption cutanée généralisée

    • Lymphocytes maternels testés et non détectés.
    • >80 % des lymphocytes T CD3+ ou CD4+ sont CD45RO+ ET/OU >80 % des lymphocytes T CD3+ ou CD4+ sont CD62L négatifs ET/OU >50 % des lymphocytes T CD3+ ou CD4+ expriment HLA-DR (<2 ans)

    • Absence ou faible (jusqu'à 30 % de la limite inférieure de la normale (LLN)) prolifération des lymphocytes T aux antigènes (Candida, tétanos) auxquels le patient a été exposé SI : la prolifération à l'antigène n'a pas été effectuée, mais au moins 4 des 8 suivants critères de soutien, dont au moins un doit être parmi ceux marqués d'un astérisque (*) ci-dessous sont présents, le patient est éligible en tant que syndrome de Omenn.

      1. Hépatomégalie
      2. Splénomégalie
      3. Lymphadénopathie
      4. IgE élevé
      5. Numération absolue élevée des éosinophiles
      6. * Cellules T oligoclonales mesurées par longueur CDR3 ou cytométrie en flux (télécharger le rapport)
      7. *La prolifération en PHA est réduite à < 50 % de la limite inférieure de la normale (LLN) ou SI < 30
      8. * Trec faibles et/ou pourcentage de cellules CD4+/RA+ CD31+ ou CD4+/RA+ CD62L+ en dessous du niveau inférieur de la normale

      2. Mutation documentée dans l'un des gènes liés au SCID suivants

un. Défauts des récepteurs des cytokines (IL2RG, JAK3) b. Défauts de réarrangement des récepteurs des lymphocytes T (RAG1, RAG2) 3. Aucun donneur apparenté génotypiquement compatible disponible (frère ou sœur) 4. Disponibilité d'un donneur et d'une source de greffe appropriés

  1. Cellules sanguines périphériques mobilisées apparentées haploidentiques
  2. 9/10 ou 10/10 allèles appariés (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1) donneur non apparenté volontaire cellules sanguines périphériques mobilisées 5. Âge 0 à 2 ans à l'inscription

Remarque : pour assurer un métabolisme hépatique approprié, âge au début du busulfan :

Pour IL2RG/JAK3 : 8 semaines Pour RAG1/RAG2 : 12 semaines

6. Fonction organique adéquate définie comme :

  1. Cardiaque:

    Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) au repos ≥ 40 % ou fraction de raccourcissement (SF) ≥ 26 % par échocardiogramme.

  2. Hépatique:

    Bilirubine totale < 3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge (les patients chez qui on a diagnostiqué la maladie de Gilbert sont autorisés à dépasser cette limite) et AST et ALT < 5,0 x LSN pour l'âge.

  3. Rénal:

    GFR estimé par la formule de Schwartz mise à jour ≥ 90 mL/min/1,73 m2. Si le DFG estimé est < 90 mL/min/1,73 m2, la fonction rénale doit être mesurée par la clairance de la créatinine sur 24 heures ou le DFG nucléaire, et doit être > 50 mL/min/1,73 m2.

  4. Pulmonaire Pas besoin d'oxygène supplémentaire et de saturation en O2 > 92 % dans l'air ambiant au niveau de la mer (avec des niveaux inférieurs autorisés à des altitudes plus élevées selon la norme de soins établie par le centre).

Critère d'exclusion:

  1. Présence de toute infection grave menaçant le pronostic vital ou opportuniste au moment de l'inscription et avant le début du traitement préparatoire. Les infections graves telles que définies ci-dessous qui surviennent après l'inscription doivent être signalées immédiatement au centre de coordination de l'étude, et l'inscription sera suspendue jusqu'à ce que l'infection soit résolue. Idéalement, les sujets inscrits n'auront eu aucune infection. Si les patients ont eu des infections, celles-ci doivent avoir été résolues selon les définitions suivantes :

    un. I bactérienne. Culture positive à partir d'un site stérile (par ex. sang, LCR, etc.) : les cultures répétées du même site doivent être négatives et le patient a terminé le traitement antibactérien approprié (généralement au moins 10 jours).

    ii. Infection clinique tissulaire (par ex. cellulite) : résolution complète des signes cliniques (par ex. érythème, sensibilité, etc.) et le patient a terminé le traitement antibactérien approprié (généralement au moins 10 jours).

    iii. Pneumonie, germe non identifié par lavage bronchoalvéolaire : disparition complète des signes cliniques (par ex. tachypnée, besoin en oxygène, etc.) et le patient a terminé le traitement antibactérien approprié (généralement au moins 10 jours). Si possible, la résolution radiographique doit également être démontrée.

    b. I fongique. Culture positive à partir d'un site stérile (par ex. sang, LCR, etc.) : la ou les cultures répétées du même site sont négatives et le patient a terminé le traitement antifongique approprié (généralement au moins 14 jours). Le patient peut être poursuivi sous prophylaxie antifongique après la fin du traitement.

    c. Pneumocystis i. Résolution complète des signes cliniques (par ex. tachypnée, besoin en oxygène, etc.) et le patient a terminé le traitement approprié (généralement au moins 21 jours). Si possible, la résolution radiographique doit également être démontrée. Le patient peut être poursuivi en prophylaxie après la fin du traitement.

    d. virale je. Les PCR virales provenant de sites précédemment documentés (sang, nasopharynx, LCR) doivent être retestées et sont négatives.

    ii. Si le rééchantillonnage d'un site n'est pas cliniquement faisable (c'est-à-dire Liquide BAL) : résolution complète des signes cliniques (par ex. tachypnée, besoin en oxygène, etc.). Si possible, la résolution radiographique doit également être démontrée.

  2. Les patients infectés par le VIH ou le HTLV I/II seront exclus.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Busulfan à faible dose

Régime préparatif à base de busulfan ciblant une exposition à l'aire sous la courbe (AUCc) de 25 à 35 mg*h/L.

La randomisation entre les deux niveaux de dose sera effectuée séparément dans chaque strate de génotype (RAG1/RAG2 et IL2RG/JAK3), en utilisant des blocs permutés.
Médicament: Busulfan
Randomisation entre les doses faibles et moyennes de busulfan pour le TCR αβ+/CD19+ appauvri en HCT haploidentique apparenté et non apparenté.
Dispositif: Traitement cellulaire pour la déplétion TCRαβ+/CD19+
Les lymphocytes T et les lymphocytes B seront retirés des cellules souches prélevées chez le donneur par un processus expérimental appelé déplétion des lymphocytes T alpha-bêta CD3+/CD19+ à l'aide d'un dispositif appelé CliniMACS® avant la perfusion du receveur, ce qui, espérons-le, minimisera le risque de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) ou trouble lymphoprolifératif.
Autres noms:
  • CliniMACS
Expérimental: Busulfan à dose moyenne

Régime préparatif à base de busulfan ciblant une exposition à l'aire sous la courbe (AUCc) de 55 à 65 mg*h/L.

La randomisation entre les deux niveaux de dose sera effectuée séparément dans chaque strate de génotype (RAG1/RAG2 et IL2RG/JAK3), en utilisant des blocs permutés.
Médicament: Busulfan
Randomisation entre les doses faibles et moyennes de busulfan pour le TCR αβ+/CD19+ appauvri en HCT haploidentique apparenté et non apparenté.
Dispositif: Traitement cellulaire pour la déplétion TCRαβ+/CD19+
Les lymphocytes T et les lymphocytes B seront retirés des cellules souches prélevées chez le donneur par un processus expérimental appelé déplétion des lymphocytes T alpha-bêta CD3+/CD19+ à l'aide d'un dispositif appelé CliniMACS® avant la perfusion du receveur, ce qui, espérons-le, minimisera le risque de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) ou trouble lymphoprolifératif.
Autres noms:
  • CliniMACS

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse en anticorps spécifique au vaccin
Délai: 2 années

Reconstitution immunitaire humorale 2 ans après HCT, définie par une réponse anticorps spécifique à l'anatoxine tétanique. Les critères d'évaluation de la réponse immunitaire humorale sont les suivants :

  • Chimérisme des cellules T du donneur ≥ 50 %
  • Numération des cellules B ≥50 cellules/microlitre
  • Indépendant des IgIV pendant ≥12 semaines

Les sujets répondant aux critères reçoivent 3 doses d'anatoxine tétanique à au moins 4 semaines d'intervalle, suivies d'une mesure du titre tétanique au moins 4 à 6 semaines après la 3ème dose. Ceux qui atteignent un titre de tétanos ≥ 0,15 UI/ml après la vaccination répondront au critère d'évaluation principal. Les patients qui ont documenté une réponse immunitaire humorale à un moment antérieur à 2 ans seront considérés comme un succès pour le critère principal, tandis que les patients qui n'ont pas de réponse immunitaire humorale évaluée à 2 ans seront considérés comme des échecs pour le critère principal.
2 années

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Reconstitution immunitaire
Délai: Jusqu'à 3 ans
  • Reconstitution immunitaire des lymphocytes T à 30 jours, 60 jours, 3 mois, 6 mois, 12 mois et 2 ans après l'HCT.
  • Génération de lymphocytes T naïfs et production thymique à 3 mois, 6 mois, 12 mois et 2 ans post-HCT.
  • L'absence de substitution d'immunoglobuline sera évaluée sur tous les patients à 9 mois, 12 mois, 2 ans et 3 ans après l'HCT. Les patients qui n'ont pas reçu d'IgIV depuis au moins 12 semaines au moment de l'évaluation seront considérés comme exempts de substitution d'immunoglobuline.
  • Réponses au tétanos chez tous les patients qui terminent un essai de vaccination à des moments supplémentaires de 12 mois, 18 mois et 3 ans après l'HCT.
  • Réponses aux vaccins vivants sur tous les patients qui subissent un essai de vaccination dans les 3 ans suivant le HCT
Jusqu'à 3 ans
Greffe
Délai: Greffe de neutrophiles : 42 jours post-HCT. Chimérisme des cellules donneuses jusqu'à 2 ans après HCT.
  • La greffe de neutrophiles sera évaluée sur tous les patients et définie comme l'atteinte d'un nombre absolu de neutrophiles > 500 cellules/microlitre pendant 3 jours consécutifs au jour 42 post-HCT
  • Chimérisme des cellules donneuses (sang total, CD3 trié (cellule T), CD19 (cellule B) et CD56 (cellule NK) et granulocyte (CD15)) à 42 jours, 3 mois, 6 mois, 12 mois et 2 ans après -HCT. Le nombre absolu de lymphocytes B, de cellules NK et de granulocytes sera mesuré.
Greffe de neutrophiles : 42 jours post-HCT. Chimérisme des cellules donneuses jusqu'à 2 ans après HCT.
La survie globale
Délai: 3 années
Les données permettant de suivre la survie globale seront collectées à 1, 2 et 3 ans après le HCT.
3 années
Survie sans événement
Délai: 3 années
Les données permettant de suivre la survie sans événement seront collectées à 1, 2 et 3 ans après l'HCT. Les événements seront définis comme 1) décès quelle qu'en soit la cause, 2) rejet du greffon (chimérisme des lymphocytes T et/ou du sang total < 5 % du donneur), 3) échec du greffon nécessitant une deuxième procédure HCT du même donneur ou d'un autre donneur, avec ou sans conditionnement, 4) DLI administré pour le traitement du chimérisme en chute.
3 années
Maladie aiguë du greffon contre l'hôte (aGVHD)
Délai: jour 100 et 6 mois après HCT
Présence de GVHD aiguë (grade II-IV et grade III-IV).
jour 100 et 6 mois après HCT
Maladie chronique du greffon contre l'hôte (cGVHD)
Délai: 2 ans après HCT
Apparition d'une GVHD chronique à 6 mois, 12 mois et 24 mois après l'HCT.
2 ans après HCT
Complications post-HCT
Délai: Jusqu'à 2 ans après le HCT
  • infections
  • Toxicité liée au régime ciblé (maladie veino-occlusive grave du foie, syndrome de pneumonie idiopathique)
  • Auto-immunité
Jusqu'à 2 ans après le HCT
Pharmacocinétique du busulfan
Délai: Pré-HCT
Des échantillons de sang seront prélevés les jours 1 et 3 de dosage du busulfan à 2,35, 4, 6 et 8 heures à partir du début de la perfusion. Les résultats seront utilisés pour estimer l'exposition individuelle (AUC et cAUC).
Pré-HCT

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Michael Pulsipher, MD

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Sung-Yun Pai, MD, National Institutes of Health (NIH)
  • Chaise d'étude: Michael Pulsipher, MD, Children's Hospital Los Angeles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

22 octobre 2018

Achèvement primaire (Estimé)

1 août 2026

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 août 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

16 juillet 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

2 août 2018

Première publication (Réel)

8 août 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

18 septembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

15 septembre 2023

Dernière vérification

1 septembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PBMTC NMD1801

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Oui

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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