Condicionamento de bebês com SCID diagnosticados precocemente (CSIDE)
Um estudo randomizado de bussulfano de exposição baixa versus moderada para bebês com imunodeficiência combinada grave (SCID) recebendo transplante depletado de TCRαβ+/CD19+: um estudo de fase II pelo Consórcio de Tratamento de Imunodeficiência Primária (PIDTC) e Consórcio Pediátrico de Transplante de Sangue e Medula (PBMTC)
Os pesquisadores querem estudar se doses mais baixas de quimioterapia ajudarão os bebês com IDCG a obter uma boa imunidade com menos riscos de complicações a curto e longo prazo após o transplante. Este estudo identifica bebês com tipos de deficiências imunológicas com maior probabilidade de sucesso com essa abordagem e oferece a eles um transplante no início da vida, antes que contraiam infecções graves ou mais tarde, se suas infecções estiverem sob controle. Inclui apenas pacientes que recebem transplantes de doadores não relacionados ou incompatíveis.
O estudo testará se os pacientes que recebem transplante usando uma dose baixa de bussulfano ou uma dose média de bussulfano terão recuperação imunológica das células T e B, medida pela capacidade de responder às imunizações após o transplante. O regime exato depende do subtipo de SCID do paciente. Os doadores usados para transplante devem ser doadores não aparentados ou aparentados (haploidênticos), e células-tronco do sangue periférico devem ser usadas. Para minimizar a chance de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD), as células-tronco terão a maioria, mas não todas, das células T removidas, usando uma abordagem experimental mais recente de uma tecnologia bem estabelecida. Após a conclusão do transplante de células-tronco, os pacientes serão acompanhados por 3 anos. Aproximadamente 9 a 18 meses após o transplante, as vacinas serão administradas e um exame de sangue para medir se o corpo de seu filho respondeu à vacina será coletado.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo prospectivo, multicêntrico, fase II, aberto de dois níveis reduzidos de dose de bussulfano em recém-nascidos identificados no nascimento com SCID de genótipo/fenótipo e estado clínico apropriados, submetidos a TCRαβ+/CD19+ de doador haploidêntico ou não aparentado bem compatível HCT esgotado. Os indivíduos serão inscritos em um dos 2 estratos de acordo com o genótipo (defeitos da função do receptor de citocinas, ou seja, IL2RG ou JAK3 e defeitos de recombinação do receptor, ou seja, RAG1 ou RAG2). Assim, até 32 indivíduos em cada um dos 2 estratos ou 64 indivíduos no total seriam inscritos ao longo de 4 anos com 3 anos de acompanhamento.
Os pacientes com IL2RG/JAK3 seriam randomizados para receber busulfan direcionado para exposição cumulativa de 25-35 mg*h/L ou 55-65 mg*h/L com timoglobulina. Os pacientes com RAG1/2 seriam randomizados para receber busulfan direcionado para exposição cumulativa de 25-35 mg*h/L ou 55-65 mg*h/L, em conjunto com fludarabina, tiotepa e timoglobulina. A segurança/viabilidade da nova estratégia de HCT alogênico esgotado de TCR αβ+/CD19+ será monitorada continuamente usando regras de parada para falta de enxerto de neutrófilos e outras toxicidades importantes de curto prazo.
A seleção de doadores seria determinada clinicamente a critério dos médicos assistentes em cada local. O monitoramento farmacocinético da exposição ao busulfan será realizado de acordo com as práticas locais em laboratórios certificados pela CLIA. Os pacientes receberão busulfano e medição farmacocinética para individualizar a dosagem. Os dados de concentração de tempo da dose inicial e das doses subsequentes serão revisados centralmente (Dr. Janel Long-Boyle) usando um aplicativo baseado em nuvem (InsightRx) para guiar o ajuste de dose em tempo real (Long-Boyle, Chan, Keizer, 2017, resumo ASBMT Tandem aceito). Os dados clínicos e laboratoriais serão coletados em pontos de tempo definidos ao longo de 3 anos e inseridos em um sistema eletrônico de captura de dados usando formulários de relato de caso específicos do estudo. Esses dados serão usados para medir os resultados, incluindo o resultado primário (cAUC de busulfan que promove a reconstituição imune humoral 2 anos após HCT com toxicidade relacionada ao regime aceitável em 42 dias após HCT) e resultados secundários (a qualidade do enxerto de células doadoras e função imune alcançada em compartimentos de células B e T e sobrevivência). Os estudos mecanísticos que suportam os parâmetros exploratórios serão conduzidos centralmente em laboratórios designados.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Montreal
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Montreal, Montreal, Canadá, QC
- Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 1E8
- The Hospital for Sick Children
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Winnipeg
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Winnipeg, Winnipeg, Canadá, MB
- Cancer Care Manitoba/University of Manitoba
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
- Univeristy of Alabama at Birmingham
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85016
- Mayo Clinic Arizona and Phoenix Children's Hospital
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- UCLA Center for Health Sciences
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San Diego, California, Estados Unidos, 92123
- Rady Children's Hospital, San Diego
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- University of California San Francisco Medical Center - Peds
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- University of Colorado - Children's Hospital
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District of Columbia
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Washington D.C., District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Children's National Medical Center
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
- Shands HealthCare & University of Florida
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
- University of Miami/Jackson Memorial Hospital
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St. Petersburg, Florida, Estados Unidos, 33701
- All Children's Hospital
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30329
- Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
- Comer Children's Hospital/University of Chicago Medicine
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Iowa
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Iowa City, Iowa, Estados Unidos, 52242
- University of Iowa Hospitals & Clinics
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Louisiana
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New Orleans, Louisiana, Estados Unidos, 70118
- Children's Hospital / LSUHSC
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Dana Farber Cancer Institute - Peds
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
- The University of Michigan
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Grand Rapids, Michigan, Estados Unidos, 49503
- Helen DeVos Children's
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
- University of Minnesota Blood and Marrow Transplant Program - Pediatrics
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Missouri
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Kansas City, Missouri, Estados Unidos, 64108
- The Children's Mercy Hospitals and Clinics
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-
Nebraska
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Omaha, Nebraska, Estados Unidos, 68198
- Nebraska Medicine
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-
New Jersey
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Hackensack, New Jersey, Estados Unidos, 07601
- Hackensack University Medical Center
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Morgan Stanley Children's Hospital of New York-Presbyterian - Columbia University Medical Center
-
New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center - Peds
-
Queens, New York, Estados Unidos, 11040
- Cohen Children's Medical Center
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North Carolina
-
Charlotte, North Carolina, Estados Unidos, 28203
- Levine Children's Hospital
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
- Duke University Medical Center; Pediatric Blood and Marrow Transplant
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Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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-
Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239-3098
- Oregon Health and Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15224
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75235
- Children's Medical Center Dallas
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84112
- Utah Blood and Marrow Transplant Program-Peds
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-
Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98109
- Fred Hutchinson Cancer Research Center
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Wisconsin
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Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792
- University of Wisconsin Hospital and Clinics
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Children's Hospital of Wisconsin
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
1. Lactentes com IDCG, típica ou permeável ou síndrome de Omenn.
O SCID típico é definido como um dos seguintes
- Ausência ou número muito baixo de células T (células T CD3+ <300/microlitro E nenhuma ou muito baixa função das células T (<10% do limite inferior do normal) conforme medido pela resposta à fitohemaglutinina OU
- Presença de células T derivadas da mãe
SCID com vazamento é definido como o seguinte
• Ausência de células T derivadas da mãe
• E um ou ambos os seguintes (i, ii): i) <50% do limite inferior da função normal das células T conforme medido pela resposta ao PHA OU <30% do limite inferior da função normal das células T conforme medido pela resposta para CD3 ii) Ausente ou <10% do limite inferior de respostas proliferativas normais a antígenos de candida e toxóide tetânico (deve documentar pós-vacinação ou exposição para que este critério seja aplicado)
• E pelo menos dois dos seguintes (i a iii): i) células T CD3 < 1.500/microlitro ii) >80% das células T CD3+ ou CD4+ são CD45RO+ E/OU >80% das células T CD3+ ou CD4+ são CD62L negativo E/OU >50% das células T CD3+ ou CD4+ expressam HLA-DR (com < 4 anos de idade) E/OU são T oligoclonais iii) TRECs baixos e/ou a porcentagem de CD4+/45RA+/CD31+ ou CD4+/45RA+ /CD62L+ está abaixo do nível inferior do normal.
Síndrome de Omenn • Erupção cutânea generalizada
- Linfócitos maternos testados e não detectados.
- >80% das células T CD3+ ou CD4+ são CD45RO+ E/OU >80% das células T CD3+ ou CD4+ são CD62L negativas E/OU >50% das células T CD3+ ou CD4+ expressam HLA-DR (<2 anos de idade)
Ausente ou baixa (até 30% do limite inferior do normal (LLN)) proliferação de células T para antígenos (Candida, tétano) aos quais o paciente foi exposto SE: Proliferação para antígeno não foi realizada, mas pelo menos 4 dos 8 seguintes critérios de suporte, pelo menos um dos quais deve estar entre aqueles marcados com um asterisco (*) abaixo, o paciente é elegível como Síndrome de Omenn.
- hepatomegalia
- Esplenomegalia
- Linfadenopatia
- IgE elevado
- Contagem absoluta elevada de eosinófilos
- *Células T oligoclonais medidas por comprimento CDR3 ou citometria de fluxo (relatório de upload)
- *A proliferação para PHA é reduzida para < 50% do limite inferior do normal (LLN) ou SI < 30
- *TRECs baixos e/ou porcentagem de células CD4+/RA+ CD31+ ou CD4+/RA+ CD62L+ abaixo do nível inferior do normal
2. Mutação documentada em um dos seguintes genes relacionados à SCID
a. Defeitos do receptor de citocina (IL2RG, JAK3) b. Defeitos de rearranjo do receptor de células T (RAG1, RAG2) 3. Nenhum doador relacionado genotipicamente compatível disponível (irmão) 4. Disponibilidade de um doador adequado e fonte de enxerto
- Células sanguíneas periféricas mobilizadas relacionadas haploidênticas
- alelo 9/10 ou 10/10 compatível (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1) células sanguíneas periféricas mobilizadas de doador não aparentado voluntário 5. Idade 0 a 2 anos na inscrição
Nota: para garantir o metabolismo hepático adequado, idade no momento do início do busulfan:
Para IL2RG/JAK3: 8 semanas Para RAG1/RAG2: 12 semanas
6. Função adequada do órgão definida como:
Cardíaco:
Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) em repouso ≥ 40% ou fração de encurtamento (SF) ≥ 26% ao ecocardiograma.
Hepático:
Bilirrubina total < 3,0 x o limite superior do normal (LSN) para a idade (pacientes diagnosticados com doença de Gilbert podem exceder esse limite) e AST e ALT < 5,0 x LSN para a idade.
Renal:
TFG estimada pela fórmula de Schwartz atualizada ≥ 90 mL/min/1,73 m2. Se a TFG estimada for < 90 mL/min/1,73 m2, então a função renal deve ser medida pelo clearance de creatinina de 24 horas ou TFG nuclear, e deve ser > 50 mL/min/1,73 m2.
- Pulmonar Não há necessidade de oxigênio suplementar e saturação de O2 > 92% em ar ambiente ao nível do mar (com níveis mais baixos permitidos em altitudes mais altas de acordo com o padrão de tratamento estabelecido pelo centro).
Critério de exclusão:
Presença de qualquer infecção oportunista ou com risco de vida grave no momento da inscrição e antes do início do regime preparatório. As infecções graves definidas abaixo que ocorrerem após a inscrição devem ser relatadas imediatamente ao Centro de Coordenação do Estudo, e a inscrição será suspensa até que a infecção seja resolvida. Os indivíduos idealmente inscritos não tiveram nenhuma infecção. Se os pacientes tiveram infecções, estas devem ter sido resolvidas pelas seguintes definições:
a. Bacteriana e. Cultura positiva de um local estéril (por exemplo, sangue, LCR, etc.): A(s) cultura(s) repetida(s) do mesmo local deve(m) ser negativa(s) e o paciente completou o curso apropriado de terapia antibacteriana (tipicamente pelo menos 10 dias).
ii. Infecção clínica tecidual (por exemplo, celulite): Resolução completa dos sinais clínicos (p. eritema, sensibilidade, etc.) e o paciente concluiu o curso apropriado de terapia antibacteriana (normalmente pelo menos 10 dias).
iii. Pneumonia, organismo não identificado por lavagem broncoalveolar: Resolução completa dos sinais clínicos (p. taquipnéia, necessidade de oxigênio, etc.) e o paciente concluiu o curso apropriado de terapia antibacteriana (normalmente pelo menos 10 dias). Se possível, a resolução radiográfica também deve ser demonstrada.
b. Fúngica e. Cultura positiva de um local estéril (por exemplo, sangue, líquido cefalorraquidiano, etc.): A(s) cultura(s) repetida(s) do mesmo local é negativa e o paciente completou o curso apropriado de terapia antifúngica (normalmente pelo menos 14 dias). O paciente pode continuar com a profilaxia antifúngica após a conclusão do curso de tratamento.
c. Pneumocystis e. Resolução completa dos sinais clínicos (por ex. taquipnéia, necessidade de oxigênio, etc.) e o paciente concluiu o curso adequado da terapia (normalmente pelo menos 21 dias). Se possível, a resolução radiográfica também deve ser demonstrada. O paciente pode continuar com a profilaxia após a conclusão do ciclo de tratamento.
d. Viral e. PCRs virais de locais previamente documentados (sangue, nasofaringe, LCR) devem ser testados novamente e são negativos.
ii. Se a reamostragem de um local não for clinicamente viável (ou seja, Líquido BAL): Resolução completa dos sinais clínicos (p. taquipnéia, necessidade de oxigênio, etc.). Se possível, a resolução radiográfica também deve ser demonstrada.
- Pacientes com infecção por HIV ou HTLV I/II serão excluídos.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Bussulfano em baixa dose
Regime preparativo à base de bussulfano direcionado à exposição de área sob a curva (cAUC) de 25-35 mg*h/L. A randomização entre os dois níveis de dose será feita separadamente em cada estrato genotípico (RAG1/RAG2 e IL2RG/JAK3), usando blocos permutados. |
A randomização entre doses baixas e médias de busulfan para TCR αβ+/CD19+ depletou HCT de doadores haploidênticos relacionados e não relacionados.
As células T e as células B serão removidas das células-tronco coletadas do doador por um processo de investigação chamado depleção de células t alfa-beta CD3+/CD19+ usando um dispositivo chamado CliniMACS® antes da infusão do destinatário, minimizando o risco de doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) ou distúrbio linfoproliferativo.
Outros nomes:
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Experimental: Bussulfano em Dose Média
Regime preparativo à base de bussulfano direcionado à exposição de área sob a curva (cAUC) de 55-65 mg*h/L. A randomização entre os dois níveis de dose será feita separadamente em cada estrato genotípico (RAG1/RAG2 e IL2RG/JAK3), usando blocos permutados. |
A randomização entre doses baixas e médias de busulfan para TCR αβ+/CD19+ depletou HCT de doadores haploidênticos relacionados e não relacionados.
As células T e as células B serão removidas das células-tronco coletadas do doador por um processo de investigação chamado depleção de células t alfa-beta CD3+/CD19+ usando um dispositivo chamado CliniMACS® antes da infusão do destinatário, minimizando o risco de doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) ou distúrbio linfoproliferativo.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resposta de anticorpos específicos da vacina
Prazo: 2 anos
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Reconstituição imune humoral por 2 anos após HCT, definida por resposta de anticorpos específicos ao toxóide tetânico. Os critérios para avaliação da resposta imune humoral são os seguintes:
Os indivíduos que atendem aos critérios recebem 3 doses de toxóide tetânico com pelo menos 4 semanas de intervalo, seguidas pela medição do título de tétano pelo menos 4-6 semanas após a 3ª dose. Aqueles que atingirem o título de tétano de ≥0,15 UI/ml após a vacinação atingirão o objetivo primário. Os pacientes que documentaram a resposta imune humoral antes de 2 anos serão considerados um sucesso para o desfecho primário, enquanto os pacientes que não tiverem resposta imune humoral avaliada por 2 anos serão considerados insucessos para o desfecho primário. |
2 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Reconstituição Imune
Prazo: Até 3 anos
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Até 3 anos
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Enxerto
Prazo: Enxerto de neutrófilos: 42 dias pós-HCT. Quimerismo de células doadoras até 2 anos pós-HCT.
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Enxerto de neutrófilos: 42 dias pós-HCT. Quimerismo de células doadoras até 2 anos pós-HCT.
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Sobrevivência geral
Prazo: 3 anos
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Os dados para rastrear a sobrevida global serão coletados em 1, 2 e 3 anos pós-HCT.
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3 anos
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Sobrevivência Livre de Eventos
Prazo: 3 anos
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Os dados para rastrear a sobrevida livre de eventos serão coletados em 1, 2 e 3 anos pós-HCT.
Os eventos serão definidos como 1) morte por qualquer causa, 2) rejeição do enxerto (quimerismo de células T e/ou sangue total <5% doador), 3) falha do enxerto necessitando de um segundo procedimento HCT do mesmo doador ou de outro doador, com ou sem condicionamento, 4) DLI administrado para tratamento de quimerismo descendente.
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3 anos
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Doença aguda do enxerto contra o hospedeiro (aGVHD)
Prazo: dia 100 e 6 meses pós HCT
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Ocorrência de DECH aguda (grau II-IV e grau III-IV).
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dia 100 e 6 meses pós HCT
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Doença crônica do enxerto contra o hospedeiro (cGVHD)
Prazo: 2 anos pós HCT
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Ocorrência de DECH crônica em 6 meses, 12 meses e 24 meses pós-HCT.
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2 anos pós HCT
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Complicações pós-HCT
Prazo: Até 2 anos pós-HCT
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Até 2 anos pós-HCT
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Farmacocinética do busulfan
Prazo: Pré-HCT
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Amostras de sangue serão coletadas nos dias 1 e 3 de dosagem de busulfan às 2h35, 4, 6 e 8 horas a partir do momento do início da infusão.
Os resultados serão usados para estimar a exposição individual (AUC e cAUC).
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Pré-HCT
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Sung-Yun Pai, MD, National Institutes of Health (NIH)
- Cadeira de estudo: Michael Pulsipher, MD, University of Utah
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- PBMTC NMD1801
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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