Acondicionamiento de bebés SCID diagnosticados temprano (CSIDE)
Un ensayo aleatorizado de busulfán de exposición baja frente a exposición moderada para bebés con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) que reciben un trasplante con reducción de TCRαβ+/CD19+: un estudio de fase II realizado por el Consorcio para el tratamiento de la inmunodeficiencia primaria (PIDTC) y el Consorcio pediátrico de trasplante de sangre y médula ósea (PBMTC)
Los investigadores quieren estudiar si las dosis más bajas de quimioterapia ayudarán a los bebés con SCID a lograr una buena inmunidad con menos riesgos de complicaciones a corto y largo plazo después del trasplante. Este ensayo identifica a los bebés con tipos de inmunodeficiencias que tienen más probabilidades de tener éxito con este enfoque y les ofrece un trasplante temprano en la vida antes de que contraigan infecciones graves o más adelante si sus infecciones están bajo control. Incluye solo pacientes que reciben trasplantes de donantes no relacionados o relacionados no coincidentes.
El estudio probará si los pacientes que reciben un trasplante usando una dosis baja de busulfán o una dosis media de busulfán tendrán una recuperación inmunológica de las células T y B, medida por la capacidad de responder a las vacunas después del trasplante. El régimen exacto depende del subtipo de SCID que tenga el paciente. Los donantes utilizados para el trasplante deben ser donantes no emparentados o emparentados (haploidénticos) compatibles a la mitad, y se deben utilizar células madre de sangre periférica. Para minimizar la posibilidad de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), se eliminará la mayoría de las células T, pero no todas, de las células madre, utilizando un enfoque experimental más nuevo de una tecnología bien establecida. Una vez que se completa el trasplante de células madre, los pacientes serán seguidos durante 3 años. Aproximadamente entre 9 y 18 meses después del trasplante, se administrarán las vacunas y se realizará un análisis de sangre para medir si el cuerpo de su hijo ha respondido a la vacuna.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio prospectivo, multicéntrico, de fase II, abierto, de dos niveles de dosis reducidas de busulfán en recién nacidos identificados al nacer con SCID de genotipo/fenotipo y estado clínico apropiados, sometidos a TCRαβ+/CD19+ de donante haploidéntico relacionado o no relacionado bien compatible. HCT empobrecido. Los sujetos se inscribirán en cualquiera de los 2 estratos según el genotipo (defectos de la función del receptor de citoquinas, es decir, IL2RG o JAK3 y defectos de recombinación del receptor, es decir, RAG1 o RAG2). Por lo tanto, se inscribirían hasta 32 sujetos en cada uno de los 2 estratos o 64 sujetos en total durante 4 años con 3 años de seguimiento.
Los pacientes con IL2RG/JAK3 serían aleatorizados para recibir busulfán dirigido a una exposición acumulativa de 25-35 mg*h/L o 55-65 mg*h/L con timoglobulina. Los pacientes con RAG1/2 serían aleatorizados para recibir busulfán dirigido a una exposición acumulada de 25-35 mg*h/L o 55-65 mg*h/L, junto con fludarabina, tiotepa y timoglobulina. La seguridad/factibilidad de la nueva estrategia de HCT alogénico empobrecido con TCR αβ+/CD19+ se controlará de forma continua utilizando reglas de interrupción por falta de injerto de neutrófilos y otras toxicidades importantes a corto plazo.
La selección de donantes se determinaría clínicamente a discreción de los médicos tratantes en cada sitio. El control farmacocinético de la exposición a busulfán se realizará según las prácticas locales en laboratorios certificados por CLIA. Los pacientes recibirán busulfán y medición farmacocinética para individualizar la dosificación. Los datos de tiempo-concentración de la dosis inicial y las dosis posteriores se revisarán de forma centralizada (Dr. Janel Long-Boyle) utilizando una aplicación basada en la nube (InsightRx) para guiar el ajuste de la dosis en tiempo real (Long-Boyle, Chan, Keizer, 2017, se acepta el resumen de ASBMT Tandem). Los datos clínicos y de laboratorio se recopilarán en puntos de tiempo definidos durante 3 años y se ingresarán en un sistema electrónico de captura de datos utilizando formularios de informes de casos específicos del estudio. Estos datos se utilizarán para medir los resultados, incluido el resultado primario (cAUC de busulfán que promueve la reconstitución inmunitaria humoral a los 2 años después del TCH con una toxicidad aceptable relacionada con el régimen a los 42 días después del TCH) y los resultados secundarios (la calidad del injerto de células del donante y función inmunitaria lograda en los compartimentos de células B y T y supervivencia). Los estudios mecánicos que respaldan los criterios de valoración exploratorios se realizarán de forma centralizada en laboratorios designados.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Montreal
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Montreal, Montreal, Canadá, QC
- Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 1E8
- The Hospital for Sick Children
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Winnipeg
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Winnipeg, Winnipeg, Canadá, MB
- Cancer Care Manitoba/University of Manitoba
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
- Univeristy of Alabama at Birmingham
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85016
- Mayo Clinic Arizona and Phoenix Children's Hospital
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- UCLA Center for Health Sciences
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San Diego, California, Estados Unidos, 92123
- Rady Children's Hospital, San Diego
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- University of California San Francisco Medical Center - Peds
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- University of Colorado - Children's Hospital
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District of Columbia
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Washington D.C., District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Children's National Medical Center
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
- Shands HealthCare & University of Florida
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
- University of Miami/Jackson Memorial Hospital
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St. Petersburg, Florida, Estados Unidos, 33701
- All Children's Hospital
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30329
- Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
- Comer Children's Hospital/University of Chicago Medicine
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Iowa
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Iowa City, Iowa, Estados Unidos, 52242
- University of Iowa Hospitals & Clinics
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Louisiana
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New Orleans, Louisiana, Estados Unidos, 70118
- Children's Hospital / LSUHSC
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Dana Farber Cancer Institute - Peds
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
- The University of Michigan
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Grand Rapids, Michigan, Estados Unidos, 49503
- Helen DeVos Children's
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
- University of Minnesota Blood and Marrow Transplant Program - Pediatrics
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Missouri
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Kansas City, Missouri, Estados Unidos, 64108
- The Children's Mercy Hospitals and Clinics
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-
Nebraska
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Omaha, Nebraska, Estados Unidos, 68198
- Nebraska Medicine
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-
New Jersey
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Hackensack, New Jersey, Estados Unidos, 07601
- Hackensack University Medical Center
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New York
-
New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Morgan Stanley Children's Hospital of New York-Presbyterian - Columbia University Medical Center
-
New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center - Peds
-
Queens, New York, Estados Unidos, 11040
- Cohen Children's Medical Center
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-
North Carolina
-
Charlotte, North Carolina, Estados Unidos, 28203
- Levine Children's Hospital
-
Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
- Duke University Medical Center; Pediatric Blood and Marrow Transplant
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-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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-
Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239-3098
- Oregon Health and Science University
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-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15224
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75235
- Children's Medical Center Dallas
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84112
- Utah Blood and Marrow Transplant Program-Peds
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98109
- Fred Hutchinson Cancer Research Center
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Wisconsin
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Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792
- University of Wisconsin Hospital and Clinics
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Children's Hospital of Wisconsin
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
1. Bebés con SCID, ya sea típico o con fugas o síndrome de Omenn.
El SCID típico se define como cualquiera de los siguientes
- Ausencia o muy bajo número de células T (células T CD3+ <300/microlitro Y función de células T muy baja o nula (<10 % del límite inferior normal) según lo medido por la respuesta a la fitohemaglutinina O
- Presencia de células T derivadas de la madre
Leaky SCID se define como lo siguiente
• Ausencia de células T derivadas de la madre
• Y uno o ambos de los siguientes (i, ii): i) <50 % del límite inferior de la función normal de las células T medida por la respuesta a PHA O <30 % del límite inferior de la función normal de las células T medida por la respuesta a CD3 ii) Ausente o <10% del límite inferior de las respuestas proliferativas normales a los antígenos del toxoide tetánico y de la cándida (debe documentarse después de la vacunación o la exposición para que se aplique este criterio)
• Y al menos dos de los siguientes (i a iii): i) células T CD3 < 1500/microlitro ii) >80 % de las células T CD3+ o CD4+ son CD45RO+ Y/O >80 % de las células T CD3+ o CD4+ son CD62L negativos Y/O >50% de las células T CD3+ o CD4+ expresan HLA-DR (a < 4 años de edad) Y/O son T oligoclonales iii) TREC bajos y/o el porcentaje de CD4+/45RA+/CD31+ o CD4+/45RA+ /CD62L+ células está por debajo del nivel más bajo de lo normal.
Síndrome de Omenn • Erupción cutánea generalizada
- Linfocitos maternos analizados y no detectados.
- >80% de las células T CD3+ o CD4+ son CD45RO+ Y/O >80% de las células T CD3+ o CD4+ son CD62L negativas Y/O >50% de las células T CD3+ o CD4+ expresan HLA-DR (<2 años de edad)
Proliferación de células T ausente o baja (hasta un 30 % del límite inferior de la normalidad (LLN)) a antígenos (Candida, tétanos) a los que el paciente ha estado expuesto SI: No se realizó proliferación a antígeno, pero al menos 4 de los siguientes 8 criterios de apoyo, al menos uno de los cuales debe estar entre los marcados con un asterisco (*) a continuación, el paciente es elegible para el Síndrome de Omenn.
- hepatomegalia
- esplenomegalia
- linfadenopatía
- IgE elevada
- Recuento absoluto elevado de eosinófilos
- *Células T oligoclonales medidas por longitud de CDR3 o citometría de flujo (informe de carga)
- *La proliferación a PHA se reduce a < 50 % del límite inferior normal (LLN) o SI < 30
- *TREC bajos y/o porcentaje de células CD4+/RA+ CD31+ o CD4+/RA+ CD62L+ por debajo del nivel más bajo de lo normal
2. Mutación documentada en uno de los siguientes genes relacionados con SCID
a. Defectos del receptor de citocinas (IL2RG, JAK3) b. Defectos de reordenamiento del receptor de células T (RAG1, RAG2) 3. No hay disponible un donante emparentado genotípicamente compatible (hermano) 4. Disponibilidad de un donante adecuado y una fuente de injerto
- Células de sangre periférica movilizadas relacionadas haploidénticas
- 9/10 o 10/10 alelo compatible (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1) donante voluntario no emparentado movilizó células de sangre periférica 5. Edad de 0 a 2 años en el momento de la inscripción
Nota: para garantizar un metabolismo hepático adecuado, la edad en el momento de iniciar el busulfán:
Para IL2RG/JAK3: 8 semanas Para RAG1/RAG2: 12 semanas
6. Función adecuada del órgano definida como:
Cardíaco:
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en reposo ≥ 40% o fracción de acortamiento (FS) ≥ 26% por ecocardiograma.
Hepático:
Bilirrubina total < 3,0 x el límite superior normal (ULN) para la edad (los pacientes a los que se les ha diagnosticado la enfermedad de Gilbert pueden superar este límite) y AST y ALT < 5,0 x ULN para la edad.
Renal:
FG estimado por la fórmula de Schwartz actualizada ≥ 90 ml/min/1,73 m2. Si la TFG estimada es < 90 ml/min/1,73 m2, entonces la función renal debe medirse mediante el aclaramiento de creatinina de 24 horas o la TFG nuclear, y debe ser > 50 ml/min/1,73 m2.
- Pulmonar Sin necesidad de oxígeno suplementario y saturación de O2 > 92 % en el aire de la habitación al nivel del mar (con niveles más bajos permitidos en elevaciones más altas según el estándar de atención establecido por el centro).
Criterio de exclusión:
Presencia de cualquier infección oportunista o potencialmente mortal grave en el momento de la inscripción y antes del inicio del régimen preparatorio. Las infecciones graves, como se define a continuación, que ocurran después de la inscripción deben informarse de inmediato al Centro de Coordinación del Estudio, y la inscripción se suspenderá hasta que se resuelva la infección. Idealmente, los sujetos inscritos no habrán tenido ninguna infección. Si los pacientes han experimentado infecciones, estas deben haberse resuelto según las siguientes definiciones:
a. bacteriano i. Cultivo positivo de un sitio estéril (p. sangre, LCR, etc.): los cultivos repetidos del mismo sitio deben ser negativos y el paciente ha completado el curso apropiado de terapia antibacteriana (típicamente al menos 10 días).
ii. Infección clínica basada en tejidos (p. celulitis): Resolución completa de los signos clínicos (p. eritema, sensibilidad, etc.) y el paciente ha completado el curso apropiado de terapia antibacteriana (típicamente al menos 10 días).
iii. Neumonía, organismo no identificado por lavado broncoalveolar: Resolución completa de los signos clínicos (p. taquipnea, requerimiento de oxígeno, etc.) y el paciente ha completado el curso apropiado de terapia antibacteriana (típicamente al menos 10 días). Si es posible, también se debe demostrar la resolución radiográfica.
b. Hongos i. Cultivo positivo de un sitio estéril (p. sangre, LCR, etc.): los cultivos repetidos del mismo sitio son negativos y el paciente ha completado el curso apropiado de terapia antimicótica (típicamente al menos 14 días). El paciente puede continuar con la profilaxis antifúngica después de completar el ciclo de tratamiento.
C. Pneumocistis i. Resolución completa de los signos clínicos (p. taquipnea, requerimiento de oxígeno, etc.) y el paciente ha completado el curso de terapia apropiado (típicamente al menos 21 días). Si es posible, también se debe demostrar la resolución radiográfica. El paciente puede continuar con la profilaxis después de completar el ciclo de tratamiento.
d. Viral I. Las PCR virales de sitios previamente documentados (sangre, nasofaringe, LCR) deben volver a analizarse y son negativas.
ii. Si volver a tomar muestras de un sitio no es clínicamente factible (es decir, Líquido BAL): Resolución completa de los signos clínicos (p. taquipnea, requerimiento de oxígeno, etc.). Si es posible, también se debe demostrar la resolución radiográfica.
- Se excluirán los pacientes con infección por VIH o HTLV I/II.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Busulfán en dosis bajas
Régimen preparativo a base de busulfán dirigido a una exposición del área bajo la curva (cAUC) de 25-35 mg*h/L. La aleatorización entre los dos niveles de dosis se realizará por separado en cada estrato de genotipo (RAG1/RAG2 e IL2RG/JAK3), utilizando bloques permutados. |
Aleatorización entre dosis bajas y medias de busulfán para TCR αβ+/CD19+ empobrecido HCT de donante relacionado y no relacionado haploidéntico.
Las células T y las células B se eliminarán de las células madre recolectadas del donante mediante un proceso de investigación llamado agotamiento de células T alfa-beta CD3+/CD19+ usando un dispositivo llamado CliniMACS® antes de la infusión del receptor, con la esperanza de minimizar el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) o trastorno linfoproliferativo.
Otros nombres:
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Experimental: Busulfán en dosis media
Régimen preparativo a base de busulfano dirigido a una exposición del área bajo la curva (cAUC) de 55 a 65 mg*h/L. La aleatorización entre los dos niveles de dosis se realizará por separado en cada estrato de genotipo (RAG1/RAG2 e IL2RG/JAK3), utilizando bloques permutados. |
Aleatorización entre dosis bajas y medias de busulfán para TCR αβ+/CD19+ empobrecido HCT de donante relacionado y no relacionado haploidéntico.
Las células T y las células B se eliminarán de las células madre recolectadas del donante mediante un proceso de investigación llamado agotamiento de células T alfa-beta CD3+/CD19+ usando un dispositivo llamado CliniMACS® antes de la infusión del receptor, con la esperanza de minimizar el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) o trastorno linfoproliferativo.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Respuesta de anticuerpos específicos de la vacuna
Periodo de tiempo: 2 años
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Reconstitución inmunitaria humoral a los 2 años después del TCH, definida por la respuesta de anticuerpos específicos al toxoide tetánico. Los criterios para la evaluación de la respuesta inmune humoral son los siguientes:
Los sujetos que cumplen los criterios reciben 3 dosis de toxoide tetánico con al menos 4 semanas de diferencia, seguidas de la medición del título de tétanos al menos 4-6 semanas después de la 3.ª dosis. Aquellos que alcancen un título antitetánico de ≥0,15 UI/ml después de la vacunación cumplirán el criterio principal de valoración. Los pacientes que tengan una respuesta inmunitaria humoral documentada en un momento anterior a los 2 años se considerarán exitosos para el criterio principal de valoración, mientras que los pacientes que no tengan una respuesta inmunitaria humoral evaluada a los 2 años se considerarán fracasos para el criterio principal de valoración. |
2 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Reconstitución inmune
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
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Hasta 3 años
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Injerto
Periodo de tiempo: Injerto de neutrófilos: 42 días después del TCH. Quimerismo de células donantes hasta 2 años después del TCH.
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Injerto de neutrófilos: 42 días después del TCH. Quimerismo de células donantes hasta 2 años después del TCH.
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 3 años
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Los datos para realizar un seguimiento de la supervivencia general se recopilarán 1, 2 y 3 años después del TCH.
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3 años
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Supervivencia libre de eventos
Periodo de tiempo: 3 años
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Los datos para realizar un seguimiento de la supervivencia libre de eventos se recopilarán 1, 2 y 3 años después del TCH.
Los eventos se definirán como 1) muerte por cualquier causa, 2) rechazo del injerto (quimerismo de células T y/o sangre total <5 % de donante), 3) falla del injerto que requiere un segundo procedimiento de TCH del mismo donante o de otro diferente. donante, con o sin acondicionamiento, 4) DLI administrado para el tratamiento del quimerismo descendente.
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3 años
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Enfermedad aguda de injerto contra huésped (aGVHD)
Periodo de tiempo: día 100 y 6 meses después del HCT
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Ocurrencia de EICH aguda (grado II-IV y grado III-IV).
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día 100 y 6 meses después del HCT
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Enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGVHD)
Periodo de tiempo: 2 años después del TCH
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Ocurrencia de EICH crónica a los 6 meses, 12 meses y 24 meses después del TCH.
|
2 años después del TCH
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Complicaciones posteriores al TCH
Periodo de tiempo: Hasta 2 años después del TCH
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Hasta 2 años después del TCH
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Farmacocinética de busulfán
Periodo de tiempo: Pre-HCT
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Las muestras de sangre se recogerán los días 1 y 3 de dosificación de busulfán a las 2:35, 4, 6 y 8 horas desde el momento del inicio de la perfusión.
Los resultados se utilizarán para estimar la exposición individual (AUC y cAUC).
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Pre-HCT
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Silla de estudio: Sung-Yun Pai, MD, National Institutes of Health (NIH)
- Silla de estudio: Michael Pulsipher, MD, University of Utah
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- PBMTC NMD1801
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .