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Acondicionamiento de bebés SCID diagnosticados temprano (CSIDE)

15 de septiembre de 2023 actualizado por: Michael Pulsipher, MD

Un ensayo aleatorizado de busulfán de exposición baja frente a exposición moderada para bebés con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) que reciben un trasplante con reducción de TCRαβ+/CD19+: un estudio de fase II realizado por el Consorcio para el tratamiento de la inmunodeficiencia primaria (PIDTC) y el Consorcio pediátrico de trasplante de sangre y médula ósea (PBMTC)

Los investigadores quieren estudiar si las dosis más bajas de quimioterapia ayudarán a los bebés con SCID a lograr una buena inmunidad con menos riesgos de complicaciones a corto y largo plazo después del trasplante. Este ensayo identifica a los bebés con tipos de inmunodeficiencias que tienen más probabilidades de tener éxito con este enfoque y les ofrece un trasplante temprano en la vida antes de que contraigan infecciones graves o más adelante si sus infecciones están bajo control. Incluye solo pacientes que reciben trasplantes de donantes no relacionados o relacionados no coincidentes.

El estudio probará si los pacientes que reciben un trasplante usando una dosis baja de busulfán o una dosis media de busulfán tendrán una recuperación inmunológica de las células T y B, medida por la capacidad de responder a las vacunas después del trasplante. El régimen exacto depende del subtipo de SCID que tenga el paciente. Los donantes utilizados para el trasplante deben ser donantes no emparentados o emparentados (haploidénticos) compatibles a la mitad, y se deben utilizar células madre de sangre periférica. Para minimizar la posibilidad de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), se eliminará la mayoría de las células T, pero no todas, de las células madre, utilizando un enfoque experimental más nuevo de una tecnología bien establecida. Una vez que se completa el trasplante de células madre, los pacientes serán seguidos durante 3 años. Aproximadamente entre 9 y 18 meses después del trasplante, se administrarán las vacunas y se realizará un análisis de sangre para medir si el cuerpo de su hijo ha respondido a la vacuna.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Este es un estudio prospectivo, multicéntrico, de fase II, abierto, de dos niveles de dosis reducidas de busulfán en recién nacidos identificados al nacer con SCID de genotipo/fenotipo y estado clínico apropiados, sometidos a TCRαβ+/CD19+ de donante haploidéntico relacionado o no relacionado bien compatible. HCT empobrecido. Los sujetos se inscribirán en cualquiera de los 2 estratos según el genotipo (defectos de la función del receptor de citoquinas, es decir, IL2RG o JAK3 y defectos de recombinación del receptor, es decir, RAG1 o RAG2). Por lo tanto, se inscribirían hasta 32 sujetos en cada uno de los 2 estratos o 64 sujetos en total durante 4 años con 3 años de seguimiento.

Los pacientes con IL2RG/JAK3 serían aleatorizados para recibir busulfán dirigido a una exposición acumulativa de 25-35 mg*h/L o 55-65 mg*h/L con timoglobulina. Los pacientes con RAG1/2 serían aleatorizados para recibir busulfán dirigido a una exposición acumulada de 25-35 mg*h/L o 55-65 mg*h/L, junto con fludarabina, tiotepa y timoglobulina. La seguridad/factibilidad de la nueva estrategia de HCT alogénico empobrecido con TCR αβ+/CD19+ se controlará de forma continua utilizando reglas de interrupción por falta de injerto de neutrófilos y otras toxicidades importantes a corto plazo.

La selección de donantes se determinaría clínicamente a discreción de los médicos tratantes en cada sitio. El control farmacocinético de la exposición a busulfán se realizará según las prácticas locales en laboratorios certificados por CLIA. Los pacientes recibirán busulfán y medición farmacocinética para individualizar la dosificación. Los datos de tiempo-concentración de la dosis inicial y las dosis posteriores se revisarán de forma centralizada (Dr. Janel Long-Boyle) utilizando una aplicación basada en la nube (InsightRx) para guiar el ajuste de la dosis en tiempo real (Long-Boyle, Chan, Keizer, 2017, se acepta el resumen de ASBMT Tandem). Los datos clínicos y de laboratorio se recopilarán en puntos de tiempo definidos durante 3 años y se ingresarán en un sistema electrónico de captura de datos utilizando formularios de informes de casos específicos del estudio. Estos datos se utilizarán para medir los resultados, incluido el resultado primario (cAUC de busulfán que promueve la reconstitución inmunitaria humoral a los 2 años después del TCH con una toxicidad aceptable relacionada con el régimen a los 42 días después del TCH) y los resultados secundarios (la calidad del injerto de células del donante y función inmunitaria lograda en los compartimentos de células B y T y supervivencia). Los estudios mecánicos que respaldan los criterios de valoración exploratorios se realizarán de forma centralizada en laboratorios designados.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

64

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

  • Nombre: Liz Gourdine
  • Número de teléfono: 323-361-6652
  • Correo electrónico: CSIDE@chla.usc.edu

Copia de seguridad de contactos de estudio

  • Nombre: Janelle Olson, Ph.D.
  • Número de teléfono: 763-406-8147
  • Correo electrónico: jolson@nmdp.org

Ubicaciones de estudio

  • Canadá
      • Montreal, Canadá, QC
        • Reclutamiento
        • Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
        • Investigador principal:
          • Hélène Decaluwe, MD
        • Contacto:
      • Winnipeg, Canadá, MB
        • Reclutamiento
        • Cancer Care Manitoba/University of Manitoba
        • Investigador principal:
          • Goeffrey Cuvelier, MD
        • Contacto:
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 1E8
        • Reclutamiento
        • TheHospital fo Sick Children
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Yogi Chopra, MD
  • Estados Unidos
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
        • Reclutamiento
        • Univeristy of Alabama at Birmingham
        • Investigador principal:
          • Hilary Haines, MD
        • Contacto:
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85016
        • Reclutamiento
        • Mayo Clinic Arizona and Phoenix Children's Hospital
        • Investigador principal:
          • Holly Miller, DO
        • Contacto:
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
        • Reclutamiento
        • Children's Hospital Los Angeles
        • Investigador principal:
          • Neena Kapoor, MD
        • Contacto:
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
        • Reclutamiento
        • UCLA Center for Health Sciences
        • Investigador principal:
          • Theodore Moore, MD
        • Contacto:
      • San Diego, California, Estados Unidos, 92123
        • Reclutamiento
        • Rady Children's Hospital, San Diego
        • Investigador principal:
          • Eric Anderson, MD
        • Contacto:
      • San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
        • Reclutamiento
        • University of California San Francisco Medical Center - Peds
        • Investigador principal:
          • Christopher Dvorak, MD
        • Contacto:
      • Stanford, California, Estados Unidos, 94305
        • Reclutamiento
        • Lucile Packard Children's Hospital / Stanford Children's Health
        • Investigador principal:
          • Alice Bertaina, MD, PhD
        • Contacto:
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • Reclutamiento
        • University of Colorado - Children's Hospital
        • Investigador principal:
          • Hesham Eissa, MD
        • Contacto:
    • Delaware
      • Wilmington, Delaware, Estados Unidos, 19803
        • Reclutamiento
        • Nemours Alfred I. Dupont Hospital for Children
        • Investigador principal:
          • Emy Caywood, MD
        • Contacto:
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20010
        • Reclutamiento
        • Children's National Medical Center
        • Investigador principal:
          • Blachy Davila Saldana, MD
        • Contacto:
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
        • Reclutamiento
        • Shands HealthCare & University of Florida
        • Investigador principal:
          • Jordan Milner, MD
        • Contacto:
      • Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
        • Reclutamiento
        • University of Miami/Jackson Memorial Hospital
        • Contacto:
          • Gary Kleiner
        • Investigador principal:
          • Gary Kleiner, MD
      • Saint Petersburg, Florida, Estados Unidos, 33701
        • Reclutamiento
        • All Children's Hospital
        • Investigador principal:
          • Deepakbabu Chellapandian, MD
        • Contacto:
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30329
        • Reclutamiento
        • Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
        • Investigador principal:
          • Shanmuganathan Chandrakasan, MD
        • Contacto:
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
        • Reclutamiento
        • Comer Children's Hospital/University of Chicago Medicine
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Saara Kaviany, MD
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
        • Aún no reclutando
        • Indiana University Hospital/Riley Hospital for Children
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Miriam Kim, MD
    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, Estados Unidos, 52242
        • Reclutamiento
        • University of Iowa Hospitals & Clinics
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Rajat Sharma, MBBS
    • Louisiana
      • New Orleans, Louisiana, Estados Unidos, 70118
        • Reclutamiento
        • Children's Hospital / LSUHSC
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Lolie Yu, MD
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
        • Reclutamiento
        • The University of Michigan
        • Investigador principal:
          • Mark Vander Lugt, MD
        • Contacto:
      • Grand Rapids, Michigan, Estados Unidos, 49503
        • Reclutamiento
        • Helen DeVos Children's
        • Investigador principal:
          • Troy Quigg, DO
        • Contacto:
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
        • Reclutamiento
        • University of Minnesota Blood and Marrow Transplant Program - Pediatrics
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Christen Ebens, MD
    • Missouri
      • Kansas City, Missouri, Estados Unidos, 64108
        • Reclutamiento
        • The Children's Mercy Hospitals and Clinics
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Ibrahim Ahmed, MD
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63104
        • Reclutamiento
        • Cardinal Glennon Children's Medical Center
        • Investigador principal:
          • William Ferguson, MD
        • Contacto:
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Reclutamiento
        • Washington University/St. Louis Children's Hospital
        • Investigador principal:
          • Jeffrey Bednarski, MD, PhD
        • Contacto:
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, Estados Unidos, 68198
        • Reclutamiento
        • Nebraska Medicine
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Sachit Patel, MD
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Estados Unidos, 07601
        • Reclutamiento
        • Hackensack University Medical Center
        • Investigador principal:
          • Alfred Gillio, MD
        • Contacto:
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10065
        • Reclutamiento
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center - Peds
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Jaap-Jan Boelens, MD, PhD
      • New York, New York, Estados Unidos, 10032
        • Reclutamiento
        • Morgan Stanley Children's Hospital of New York-Presbyterian - Columbia University Medical Center
        • Investigador principal:
          • Olatundun Williams, MD
        • Contacto:
      • Queens, New York, Estados Unidos, 11040
        • Reclutamiento
        • Cohen Children's Medical Center
        • Investigador principal:
          • Joel Brochstein, MD
        • Contacto:
      • Valhalla, New York, Estados Unidos, 10595
        • Reclutamiento
        • Westchester Medical Center
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Aliza Gardenswartz, MD
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Estados Unidos, 28203
        • Reclutamiento
        • Levine Children's Hospital
        • Investigador principal:
          • Michael Kent, MD
        • Contacto:
      • Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
        • Reclutamiento
        • Duke University Medical Center; Pediatric Blood and Marrow Transplant
        • Investigador principal:
          • Vinod Prasad, MD
        • Contacto:
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
        • Reclutamiento
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Rebecca Marsh, MD
      • Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
        • Reclutamiento
        • Cleveland Clinic Foundation
        • Investigador principal:
          • Rabi Hanna, MD
        • Contacto:
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43205
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239-3098
        • Reclutamiento
        • Oregon Health and Science University
        • Investigador principal:
          • Evan Shereck, MD
        • Contacto:
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • Reclutamiento
        • Children's Hospital of Philadelphia
        • Investigador principal:
          • Nancy Bunin, MD
        • Contacto:
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15224
        • Reclutamiento
        • Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
        • Investigador principal:
          • Paul Szabolcs, MD
        • Contacto:
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
        • Reclutamiento
        • Medical University of South Carolina
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Michelle Hudspeth, MD
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
        • Reclutamiento
        • Vanderbilt University Medical Center
        • Investigador principal:
          • James Connelly, MD
        • Contacto:
    • Texas
      • Dallas, Texas, Estados Unidos, 75235
        • Reclutamiento
        • Children's Medical Center Dallas
        • Investigador principal:
          • Victor Aquino, MD
        • Contacto:
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Reclutamiento
        • M.D. Anderson Cancer Center
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Drishti Ragoonanan, MD
      • San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78229
        • Retirado
        • Methodist Children's Hospital
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84112
        • Reclutamiento
        • Utah Blood and Marrow Transplant Program-Peds
        • Contacto:
          • Ahmad Rayes
        • Investigador principal:
          • Ahmad Rayes, MD
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, Estados Unidos, 23220
        • Reclutamiento
        • Virginia Commonwealth University Massey Cancer Center
        • Investigador principal:
          • Brandt Ward, MD
        • Contacto:
    • Washington
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98109
        • Reclutamiento
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center
        • Investigador principal:
          • Lauri Burroughs, MD
        • Contacto:
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792
        • Reclutamiento
        • University of Wisconsin Hospital and Clinics
        • Investigador principal:
          • Kenneth DeSantes, MD
        • Contacto:
      • Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
        • Reclutamiento
        • Children's Hospital of Wisconsin
        • Investigador principal:
          • Julie-An Talano, MD
        • Contacto:

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

1 segundo a 2 años (Niño)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

1. Bebés con SCID, ya sea típico o con fugas o síndrome de Omenn.

  1. El SCID típico se define como cualquiera de los siguientes

    • Ausencia o muy bajo número de células T (células T CD3+ <300/microlitro Y función de células T muy baja o nula (<10 % del límite inferior normal) según lo medido por la respuesta a la fitohemaglutinina O
    • Presencia de células T derivadas de la madre

  2. Leaky SCID se define como lo siguiente

    • Ausencia de células T derivadas de la madre

    • Y uno o ambos de los siguientes (i, ii): i) <50 % del límite inferior de la función normal de las células T medida por la respuesta a PHA O <30 % del límite inferior de la función normal de las células T medida por la respuesta a CD3 ii) Ausente o <10% del límite inferior de las respuestas proliferativas normales a los antígenos del toxoide tetánico y de la cándida (debe documentarse después de la vacunación o la exposición para que se aplique este criterio)

    • Y al menos dos de los siguientes (i a iii): i) células T CD3 < 1500/microlitro ii) >80 % de las células T CD3+ o CD4+ son CD45RO+ Y/O >80 % de las células T CD3+ o CD4+ son CD62L negativos Y/O >50% de las células T CD3+ o CD4+ expresan HLA-DR (a < 4 años de edad) Y/O son T oligoclonales iii) TREC bajos y/o el porcentaje de CD4+/45RA+/CD31+ o CD4+/45RA+ /CD62L+ células está por debajo del nivel más bajo de lo normal.

  3. Síndrome de Omenn • Erupción cutánea generalizada

    • Linfocitos maternos analizados y no detectados.
    • >80% de las células T CD3+ o CD4+ son CD45RO+ Y/O >80% de las células T CD3+ o CD4+ son CD62L negativas Y/O >50% de las células T CD3+ o CD4+ expresan HLA-DR (<2 años de edad)

    • Proliferación de células T ausente o baja (hasta un 30 % del límite inferior de la normalidad (LLN)) a antígenos (Candida, tétanos) a los que el paciente ha estado expuesto SI: No se realizó proliferación a antígeno, pero al menos 4 de los siguientes 8 criterios de apoyo, al menos uno de los cuales debe estar entre los marcados con un asterisco (*) a continuación, el paciente es elegible para el Síndrome de Omenn.

      1. hepatomegalia
      2. esplenomegalia
      3. linfadenopatía
      4. IgE elevada
      5. Recuento absoluto elevado de eosinófilos
      6. *Células T oligoclonales medidas por longitud de CDR3 o citometría de flujo (informe de carga)
      7. *La proliferación a PHA se reduce a < 50 % del límite inferior normal (LLN) o SI < 30
      8. *TREC bajos y/o porcentaje de células CD4+/RA+ CD31+ o CD4+/RA+ CD62L+ por debajo del nivel más bajo de lo normal

      2. Mutación documentada en uno de los siguientes genes relacionados con SCID

a. Defectos del receptor de citocinas (IL2RG, JAK3) b. Defectos de reordenamiento del receptor de células T (RAG1, RAG2) 3. No hay disponible un donante emparentado genotípicamente compatible (hermano) 4. Disponibilidad de un donante adecuado y una fuente de injerto

  1. Células de sangre periférica movilizadas relacionadas haploidénticas
  2. 9/10 o 10/10 alelo compatible (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1) donante voluntario no emparentado movilizó células de sangre periférica 5. Edad de 0 a 2 años en el momento de la inscripción

Nota: para garantizar un metabolismo hepático adecuado, la edad en el momento de iniciar el busulfán:

Para IL2RG/JAK3: 8 semanas Para RAG1/RAG2: 12 semanas

6. Función adecuada del órgano definida como:

  1. Cardíaco:

    Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en reposo ≥ 40% o fracción de acortamiento (FS) ≥ 26% por ecocardiograma.

  2. Hepático:

    Bilirrubina total < 3,0 x el límite superior normal (ULN) para la edad (los pacientes a los que se les ha diagnosticado la enfermedad de Gilbert pueden superar este límite) y AST y ALT < 5,0 x ULN para la edad.

  3. Renal:

    FG estimado por la fórmula de Schwartz actualizada ≥ 90 ml/min/1,73 m2. Si la TFG estimada es < 90 ml/min/1,73 m2, entonces la función renal debe medirse mediante el aclaramiento de creatinina de 24 horas o la TFG nuclear, y debe ser > 50 ml/min/1,73 m2.

  4. Pulmonar Sin necesidad de oxígeno suplementario y saturación de O2 > 92 % en el aire de la habitación al nivel del mar (con niveles más bajos permitidos en elevaciones más altas según el estándar de atención establecido por el centro).

Criterio de exclusión:

  1. Presencia de cualquier infección oportunista o potencialmente mortal grave en el momento de la inscripción y antes del inicio del régimen preparatorio. Las infecciones graves, como se define a continuación, que ocurran después de la inscripción deben informarse de inmediato al Centro de Coordinación del Estudio, y la inscripción se suspenderá hasta que se resuelva la infección. Idealmente, los sujetos inscritos no habrán tenido ninguna infección. Si los pacientes han experimentado infecciones, estas deben haberse resuelto según las siguientes definiciones:

    a. bacteriano i. Cultivo positivo de un sitio estéril (p. sangre, LCR, etc.): los cultivos repetidos del mismo sitio deben ser negativos y el paciente ha completado el curso apropiado de terapia antibacteriana (típicamente al menos 10 días).

    ii. Infección clínica basada en tejidos (p. celulitis): Resolución completa de los signos clínicos (p. eritema, sensibilidad, etc.) y el paciente ha completado el curso apropiado de terapia antibacteriana (típicamente al menos 10 días).

    iii. Neumonía, organismo no identificado por lavado broncoalveolar: Resolución completa de los signos clínicos (p. taquipnea, requerimiento de oxígeno, etc.) y el paciente ha completado el curso apropiado de terapia antibacteriana (típicamente al menos 10 días). Si es posible, también se debe demostrar la resolución radiográfica.

    b. Hongos i. Cultivo positivo de un sitio estéril (p. sangre, LCR, etc.): los cultivos repetidos del mismo sitio son negativos y el paciente ha completado el curso apropiado de terapia antimicótica (típicamente al menos 14 días). El paciente puede continuar con la profilaxis antifúngica después de completar el ciclo de tratamiento.

    C. Pneumocistis i. Resolución completa de los signos clínicos (p. taquipnea, requerimiento de oxígeno, etc.) y el paciente ha completado el curso de terapia apropiado (típicamente al menos 21 días). Si es posible, también se debe demostrar la resolución radiográfica. El paciente puede continuar con la profilaxis después de completar el ciclo de tratamiento.

    d. Viral I. Las PCR virales de sitios previamente documentados (sangre, nasofaringe, LCR) deben volver a analizarse y son negativas.

    ii. Si volver a tomar muestras de un sitio no es clínicamente factible (es decir, Líquido BAL): Resolución completa de los signos clínicos (p. taquipnea, requerimiento de oxígeno, etc.). Si es posible, también se debe demostrar la resolución radiográfica.

  2. Se excluirán los pacientes con infección por VIH o HTLV I/II.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Busulfán en dosis bajas

Régimen preparativo a base de busulfán dirigido a una exposición del área bajo la curva (cAUC) de 25-35 mg*h/L.

La aleatorización entre los dos niveles de dosis se realizará por separado en cada estrato de genotipo (RAG1/RAG2 e IL2RG/JAK3), utilizando bloques permutados.
Droga: Busulfán
Aleatorización entre dosis bajas y medias de busulfán para TCR αβ+/CD19+ empobrecido HCT de donante relacionado y no relacionado haploidéntico.
Dispositivo: Procesamiento celular para el agotamiento de TCRαβ+/CD19+
Las células T y las células B se eliminarán de las células madre recolectadas del donante mediante un proceso de investigación llamado agotamiento de células T alfa-beta CD3+/CD19+ usando un dispositivo llamado CliniMACS® antes de la infusión del receptor, con la esperanza de minimizar el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) o trastorno linfoproliferativo.
Otros nombres:
  • CliniMACS
Experimental: Busulfán en dosis media

Régimen preparativo a base de busulfano dirigido a una exposición del área bajo la curva (cAUC) de 55 a 65 mg*h/L.

La aleatorización entre los dos niveles de dosis se realizará por separado en cada estrato de genotipo (RAG1/RAG2 e IL2RG/JAK3), utilizando bloques permutados.
Droga: Busulfán
Aleatorización entre dosis bajas y medias de busulfán para TCR αβ+/CD19+ empobrecido HCT de donante relacionado y no relacionado haploidéntico.
Dispositivo: Procesamiento celular para el agotamiento de TCRαβ+/CD19+
Las células T y las células B se eliminarán de las células madre recolectadas del donante mediante un proceso de investigación llamado agotamiento de células T alfa-beta CD3+/CD19+ usando un dispositivo llamado CliniMACS® antes de la infusión del receptor, con la esperanza de minimizar el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) o trastorno linfoproliferativo.
Otros nombres:
  • CliniMACS

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Respuesta de anticuerpos específicos de la vacuna
Periodo de tiempo: 2 años

Reconstitución inmunitaria humoral a los 2 años después del TCH, definida por la respuesta de anticuerpos específicos al toxoide tetánico. Los criterios para la evaluación de la respuesta inmune humoral son los siguientes:

  • Quimerismo de células T del donante ≥50%
  • Recuento de células B ≥50 células/microlitro
  • IVIG independiente durante ≥12 semanas

Los sujetos que cumplen los criterios reciben 3 dosis de toxoide tetánico con al menos 4 semanas de diferencia, seguidas de la medición del título de tétanos al menos 4-6 semanas después de la 3.ª dosis. Aquellos que alcancen un título antitetánico de ≥0,15 UI/ml después de la vacunación cumplirán el criterio principal de valoración. Los pacientes que tengan una respuesta inmunitaria humoral documentada en un momento anterior a los 2 años se considerarán exitosos para el criterio principal de valoración, mientras que los pacientes que no tengan una respuesta inmunitaria humoral evaluada a los 2 años se considerarán fracasos para el criterio principal de valoración.
2 años

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Reconstitución inmune
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
  • Reconstitución inmune de células T a los 30 días, 60 días, 3 meses, 6 meses, 12 meses y 2 años después del TCH.
  • Generación de células T vírgenes y producción tímica a los 3 meses, 6 meses, 12 meses y 2 años después del TCH.
  • La ausencia de sustitución de inmunoglobulina se evaluará en todos los pacientes a los 9 meses, 12 meses, 2 años y 3 años después del TCH. Los pacientes que no hayan recibido IVIG durante al menos 12 semanas en el momento de la evaluación se considerarán libres de sustitución de inmunoglobulinas.
  • Respuestas al tétanos en todos los pacientes que completan una prueba de vacunación en puntos de tiempo adicionales de 12 meses, 18 meses y 3 años después del TCH.
  • Respuestas de vacunas vivas en todos los pacientes que se someten a un ensayo de vacunación 3 años después del TCH
Hasta 3 años
Injerto
Periodo de tiempo: Injerto de neutrófilos: 42 días después del TCH. Quimerismo de células donantes hasta 2 años después del TCH.
  • El injerto de neutrófilos se evaluará en todos los pacientes y se definirá como el logro de un recuento absoluto de neutrófilos de >500 células/microlitro durante 3 días consecutivos para el día 42 después del TCH.
  • Quimerismo de células del donante (sangre completa, clasificada CD3 (célula T), CD19 (célula B) y CD56 (célula NK) y granulocitos (CD15)) a los 42 días, 3 meses, 6 meses, 12 meses y 2 años después -HCT. Se medirán los recuentos absolutos de células B, células NK y granulocitos.
Injerto de neutrófilos: 42 días después del TCH. Quimerismo de células donantes hasta 2 años después del TCH.
Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 3 años
Los datos para realizar un seguimiento de la supervivencia general se recopilarán 1, 2 y 3 años después del TCH.
3 años
Supervivencia libre de eventos
Periodo de tiempo: 3 años
Los datos para realizar un seguimiento de la supervivencia libre de eventos se recopilarán 1, 2 y 3 años después del TCH. Los eventos se definirán como 1) muerte por cualquier causa, 2) rechazo del injerto (quimerismo de células T y/o sangre total <5 % de donante), 3) falla del injerto que requiere un segundo procedimiento de TCH del mismo donante o de otro diferente. donante, con o sin acondicionamiento, 4) DLI administrado para el tratamiento del quimerismo descendente.
3 años
Enfermedad aguda de injerto contra huésped (aGVHD)
Periodo de tiempo: día 100 y 6 meses después del HCT
Ocurrencia de EICH aguda (grado II-IV y grado III-IV).
día 100 y 6 meses después del HCT
Enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGVHD)
Periodo de tiempo: 2 años después del TCH
Ocurrencia de EICH crónica a los 6 meses, 12 meses y 24 meses después del TCH.
2 años después del TCH
Complicaciones posteriores al TCH
Periodo de tiempo: Hasta 2 años después del TCH
  • Infecciones
  • Toxicidad relacionada con el régimen dirigido (enfermedad venooclusiva grave del hígado, síndrome de neumonitis idiopática)
  • Autoinmunidad
Hasta 2 años después del TCH
Farmacocinética de busulfán
Periodo de tiempo: Pre-HCT
Las muestras de sangre se recogerán los días 1 y 3 de dosificación de busulfán a las 2:35, 4, 6 y 8 horas desde el momento del inicio de la perfusión. Los resultados se utilizarán para estimar la exposición individual (AUC y cAUC).
Pre-HCT

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Michael Pulsipher, MD

Investigadores

  • Silla de estudio: Sung-Yun Pai, MD, National Institutes of Health (NIH)
  • Silla de estudio: Michael Pulsipher, MD, Children's Hospital Los Angeles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

22 de octubre de 2018

Finalización primaria (Estimado)

1 de agosto de 2026

Finalización del estudio (Estimado)

1 de agosto de 2026

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

16 de julio de 2018

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

2 de agosto de 2018

Publicado por primera vez (Actual)

8 de agosto de 2018

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

18 de septiembre de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

15 de septiembre de 2023

Última verificación

1 de septiembre de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • PBMTC NMD1801

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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