Bambini con SCID condizionata diagnosticati precocemente (CSIDE)
Uno studio randomizzato sull'esposizione a busulfan da bassa a moderata per neonati con immunodeficienza combinata grave (SCID) sottoposti a trapianto depleto di TCRαβ+/CD19+: uno studio di fase II del Primary Immune Deficiency Treatment Consortium (PIDTC) e del Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC)
I ricercatori vogliono studiare se dosi più basse di chemioterapia aiuteranno i bambini con SCID a raggiungere una buona immunità con meno rischi di complicanze a breve e lungo termine dopo il trapianto. Questo studio identifica i bambini con i tipi di deficienze immunitarie che hanno maggiori probabilità di avere successo con questo approccio e offre loro il trapianto all'inizio della vita prima che contraggano infezioni gravi o più tardi se le loro infezioni sono sotto controllo. Include solo i pazienti che ricevono trapianti da donatore non correlato o non corrispondente.
Lo studio verificherà se i pazienti sottoposti a trapianto utilizzando un busulfan a basso dosaggio o un busulfan a dosaggio medio avranno un recupero immunitario di entrambe le cellule T e B, misurato dalla capacità di rispondere alle vaccinazioni dopo il trapianto. Il regime esatto dipende dal sottotipo di SCID del paziente. I donatori utilizzati per il trapianto devono essere donatori non imparentati o imparentati (aploidentici) e devono essere utilizzate cellule staminali del sangue periferico. Per ridurre al minimo la possibilità di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD), alle cellule staminali verrà rimossa la maggior parte, ma non tutte, delle cellule T, utilizzando un nuovo approccio sperimentale di una tecnologia consolidata. Una volta completato il trapianto di cellule staminali, i pazienti saranno seguiti per 3 anni. Circa 9-18 mesi dopo il trapianto, verranno somministrate le vaccinazioni e verrà prelevato un esame del sangue per misurare se il corpo del bambino ha risposto al vaccino.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Si tratta di uno studio prospettico, multicentrico, di fase II, in aperto su due livelli ridotti di dose di busulfan in neonati identificati alla nascita con SCID di genotipo/fenotipo e stato clinico appropriati, sottoposti a donatore aploidentico correlato o non correlato TCRαβ+/CD19+ HCT impoverito. I soggetti verranno arruolati su uno dei 2 strati in base al genotipo (difetti della funzione del recettore delle citochine, ad es. IL2RG o JAK3 e difetti di ricombinazione del recettore, ad es. RAG1 o RAG2). Pertanto, fino a 32 soggetti su ciascuno dei 2 strati o 64 soggetti in totale sarebbero stati arruolati in 4 anni con 3 anni di follow-up.
I pazienti con IL2RG/JAK3 sarebbero stati randomizzati per ricevere busulfan mirato a un'esposizione cumulativa di 25-35 mg*h/L o 55-65 mg*h/L con Thymoglobulin. I pazienti con RAG1/2 verrebbero randomizzati a ricevere busulfan mirato a un'esposizione cumulativa di 25-35 mg*h/L o 55-65 mg*h/L, in combinazione con fludarabina, tiotepa e Thymoglobulin. La sicurezza/fattibilità della nuova strategia HCT allogenica impoverita di TCR αβ+/CD19+ sarà monitorata su base continuativa utilizzando regole di arresto per mancanza di attecchimento di neutrofili e altre importanti tossicità a breve termine.
La selezione dei donatori sarebbe determinata clinicamente a discrezione dei medici curanti in ciascun centro. Il monitoraggio farmacocinetico dell'esposizione a busulfan sarà eseguito secondo le pratiche locali presso laboratori certificati CLIA. I pazienti riceveranno busulfan e misurazioni farmacocinetiche per personalizzare il dosaggio. I dati tempo-concentrazione della dose iniziale e delle dosi successive saranno rivisti a livello centrale (Dr. Janel Long-Boyle) utilizzando un'applicazione basata su cloud (InsightRx) per guidare l'aggiustamento della dose in tempo reale (Long-Boyle, Chan, Keizer, 2017, ASBMT Tandem abstract accettato). I dati clinici e di laboratorio saranno raccolti in punti temporali definiti nell'arco di 3 anni e inseriti in un sistema elettronico di acquisizione dei dati utilizzando moduli di case report specifici per lo studio. Questi dati saranno utilizzati per misurare gli esiti inclusi l'esito primario (cAUC di busulfan che promuove la ricostituzione immunitaria umorale a 2 anni dopo l'HCT con tossicità correlata al regime accettabile a 42 giorni dopo l'HCT) e gli esiti secondari (la qualità dell'attecchimento delle cellule del donatore e funzione immunitaria raggiunta nei compartimenti delle cellule B e T e sopravvivenza). Gli studi meccanicistici a supporto degli endpoint esplorativi saranno condotti centralmente in laboratori designati.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Montreal
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Montreal, Montreal, Canada, QC
- Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canada, M5G 1E8
- The Hospital for Sick Children
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Winnipeg
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Winnipeg, Winnipeg, Canada, MB
- Cancer Care Manitoba/University of Manitoba
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Alabama
-
Birmingham, Alabama, Stati Uniti, 35294
- Univeristy of Alabama at Birmingham
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Arizona
-
Phoenix, Arizona, Stati Uniti, 85016
- Mayo Clinic Arizona and Phoenix Children's Hospital
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California
-
Los Angeles, California, Stati Uniti, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
Los Angeles, California, Stati Uniti, 90095
- UCLA Center for Health Sciences
-
San Diego, California, Stati Uniti, 92123
- Rady Children's Hospital, San Diego
-
San Francisco, California, Stati Uniti, 94143
- University of California San Francisco Medical Center - Peds
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Stati Uniti, 80045
- University of Colorado - Children's Hospital
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, Stati Uniti, 20010
- Children's National Medical Center
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-
Florida
-
Gainesville, Florida, Stati Uniti, 32610
- Shands HealthCare & University of Florida
-
Miami, Florida, Stati Uniti, 33136
- University of Miami/Jackson Memorial Hospital
-
St. Petersburg, Florida, Stati Uniti, 33701
- All Children's Hospital
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30329
- Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60637
- Comer Children's Hospital/University of Chicago Medicine
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-
Iowa
-
Iowa City, Iowa, Stati Uniti, 52242
- University of Iowa Hospitals & Clinics
-
-
Louisiana
-
New Orleans, Louisiana, Stati Uniti, 70118
- Children's Hospital / LSUHSC
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02115
- Dana Farber Cancer Institute - Peds
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-
Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Stati Uniti, 48109
- The University of Michigan
-
Grand Rapids, Michigan, Stati Uniti, 49503
- Helen DeVos Children's
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-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Stati Uniti, 55455
- University of Minnesota Blood and Marrow Transplant Program - Pediatrics
-
-
Missouri
-
Kansas City, Missouri, Stati Uniti, 64108
- The Children's Mercy Hospitals and Clinics
-
-
Nebraska
-
Omaha, Nebraska, Stati Uniti, 68198
- Nebraska Medicine
-
-
New Jersey
-
Hackensack, New Jersey, Stati Uniti, 07601
- Hackensack University Medical Center
-
-
New York
-
New York, New York, Stati Uniti, 10032
- Morgan Stanley Children's Hospital of New York-Presbyterian - Columbia University Medical Center
-
New York, New York, Stati Uniti, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center - Peds
-
Queens, New York, Stati Uniti, 11040
- Cohen Children's Medical Center
-
-
North Carolina
-
Charlotte, North Carolina, Stati Uniti, 28203
- Levine Children's Hospital
-
Durham, North Carolina, Stati Uniti, 27705
- Duke University Medical Center; Pediatric Blood and Marrow Transplant
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Stati Uniti, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Stati Uniti, 97239-3098
- Oregon Health and Science University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Stati Uniti, 15224
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
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-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Stati Uniti, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Stati Uniti, 75235
- Children's Medical Center Dallas
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Stati Uniti, 84112
- Utah Blood and Marrow Transplant Program-Peds
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Stati Uniti, 98109
- Fred Hutchinson Cancer Research Center
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Stati Uniti, 53792
- University of Wisconsin Hospital and Clinics
-
Milwaukee, Wisconsin, Stati Uniti, 53226
- Children's Hospital of Wisconsin
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
1. Lattanti con SCID, tipica o con perdite o sindrome di Omenn.
Lo SCID tipico è definito come uno dei seguenti
- Assenza o numero molto basso di cellule T (cellule T CD3+ <300/microlitro E funzione delle cellule T assente o molto bassa (<10% del limite inferiore della norma) misurata dalla risposta alla fitoemoagglutinina OPPURE
- Presenza di cellule T di derivazione materna
Leaky SCID è definito come segue
• Assenza di cellule T di origine materna
• E uno o entrambi i seguenti (i, ii): i) <50% del limite inferiore della normale funzione delle cellule T misurata dalla risposta al PHA O <30% del limite inferiore della normale funzione delle cellule T misurata dalla risposta a CD3 ii) Assenti o <10% del limite inferiore delle normali risposte proliferative agli antigeni del tossoide della candida e del tetano (deve documentare dopo la vaccinazione o l'esposizione per applicare questo criterio)
• E almeno due dei seguenti (da i a iii): i) cellule T CD3 < 1500/microlitro ii) >80% delle cellule T CD3+ o CD4+ sono CD45RO+ E/O >80% delle cellule T CD3+ o CD4+ sono CD62L negativi E/O >50% dei linfociti T CD3+ o CD4+ esprimono HLA-DR (a < 4 anni di età) E/O sono T oligoclonali iii) TREC bassi e/o la percentuale di CD4+/45RA+/CD31+ o CD4+/45RA+ /cellule CD62L+ è al di sotto del livello inferiore della norma.
Sindrome di Omenn • Eruzione cutanea generalizzata
- Linfociti materni testati e non rilevati.
- >80% delle cellule T CD3+ o CD4+ sono CD45RO+ E/O >80% delle cellule T CD3+ o CD4+ sono CD62L negative E/O >50% delle cellule T CD3+ o CD4+ esprimono HLA-DR (<2 anni di età)
Proliferazione delle cellule T assente o bassa (fino al 30% del limite inferiore della norma (LLN)) verso gli antigeni (Candida, tetano) a cui il paziente è stato esposto SE: la proliferazione verso l'antigene non è stata eseguita, ma almeno 4 dei seguenti 8 sono presenti criteri di supporto, di cui almeno uno deve essere tra quelli contrassegnati con un asterisco (*), il paziente è idoneo come Sindrome di Omenn.
- Epatomegalia
- Splenomegalia
- Linfoadenopatia
- IgE elevate
- Elevata conta assoluta degli eosinofili
- *Linfociti T oligoclonali misurati mediante lunghezza CDR3 o citometria a flusso (carica rapporto)
- *La proliferazione a PHA è ridotta a < 50% del limite inferiore della norma (LLN) o SI < 30
- *Bassi TREC e/o percentuale di cellule CD4+/RA+ CD31+ o CD4+/RA+ CD62L+ al di sotto del livello inferiore della norma
2. Mutazione documentata in uno dei seguenti geni correlati alla SCID
UN. Difetti del recettore delle citochine (IL2RG, JAK3) b. Difetti di riarrangiamento del recettore delle cellule T (RAG1, RAG2) 3. Nessun donatore correlato genotipicamente compatibile (fratello) 4. Disponibilità di un donatore e di una fonte di innesto idonei
- Cellule del sangue periferico mobilizzate correlate aploidentiche
- 9/10 o 10/10 allele abbinato (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1) donatore non imparentato volontario mobilizzato cellule del sangue periferico 5. Età da 0 a 2 anni all'arruolamento
Nota: per garantire un metabolismo epatico appropriato, età al momento dell'inizio di busulfan:
Per IL2RG/JAK3: 8 settimane Per RAG1/RAG2: 12 settimane
6. Adeguata funzione d'organo definita come:
Cardiaco:
Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) a riposo ≥ 40% o frazione di accorciamento (SF) ≥ 26% all'ecocardiogramma.
Epatico:
Bilirubina totale < 3,0 x il limite superiore della norma (ULN) per età (i pazienti a cui è stata diagnosticata la malattia di Gilbert possono superare questo limite) e AST e ALT < 5,0 x ULN per età.
Renale:
GFR stimato dalla formula di Schwartz aggiornata ≥ 90 mL/min/1,73 m2. Se la velocità di filtrazione glomerulare stimata è < 90 mL/min/1,73 m2, quindi la funzione renale deve essere misurata mediante clearance della creatinina nelle 24 ore o GFR nucleare e deve essere > 50 mL/min/1,73 m2.
- Polmonare Nessuna necessità di ossigeno supplementare e saturazione di O2 > 92% in aria ambiente a livello del mare (con livelli inferiori consentiti ad altitudini più elevate secondo lo standard di cura stabilito dal centro).
Criteri di esclusione:
Presenza di qualsiasi grave infezione potenzialmente letale o opportunistica al momento dell'arruolamento e prima dell'inizio del regime di preparazione. Le infezioni gravi come definite di seguito che si verificano dopo l'arruolamento devono essere segnalate immediatamente al Centro di coordinamento dello studio e l'arruolamento sarà sospeso fino alla risoluzione dell'infezione. Idealmente i soggetti arruolati non avranno avuto alcuna infezione. Se i pazienti hanno avuto infezioni, queste devono essersi risolte secondo le seguenti definizioni:
UN. batterico I. Coltura positiva da un sito sterile (ad es. sangue, CSF, ecc.): le colture ripetute dallo stesso sito devono essere negative e il paziente ha completato un ciclo appropriato di terapia antibatterica (in genere almeno 10 giorni).
ii. Infezione clinica tissutale (ad es. cellulite): completa risoluzione dei segni clinici (es. eritema, dolorabilità, ecc.) e il paziente ha completato un ciclo appropriato di terapia antibatterica (in genere almeno 10 giorni).
iii. Polmonite, microrganismo non identificato dal lavaggio broncoalveolare: completa risoluzione dei segni clinici (ad es. tachipnea, fabbisogno di ossigeno, ecc.) e il paziente ha completato un adeguato ciclo di terapia antibatterica (in genere almeno 10 giorni). Se possibile, dovrebbe essere dimostrata anche la risoluzione radiografica.
B. Fungo I. Coltura positiva da un sito sterile (ad es. sangue, liquido cerebrospinale, ecc.): le colture ripetute dallo stesso sito sono negative e il paziente ha completato un ciclo appropriato di terapia antifungina (in genere almeno 14 giorni). Il paziente può continuare la profilassi antimicotica dopo il completamento del ciclo di trattamento.
C. Pneumocystis i. Risoluzione completa dei segni clinici (ad es. tachipnea, fabbisogno di ossigeno, ecc.) e il paziente ha completato un adeguato ciclo di terapia (in genere almeno 21 giorni). Se possibile, dovrebbe essere dimostrata anche la risoluzione radiografica. Il paziente può continuare la profilassi dopo il completamento del ciclo di trattamento.
D. Virale I. Le PCR virali da siti precedentemente documentati (sangue, rinofaringe, liquido cerebrospinale) devono essere testate nuovamente e sono negative.
ii. Se il ricampionamento di un sito non è clinicamente fattibile (ad es. Fluido BAL): risoluzione completa dei segni clinici (ad es. tachipnea, fabbisogno di ossigeno, ecc.). Se possibile, dovrebbe essere dimostrata anche la risoluzione radiografica.
- Saranno esclusi i pazienti con infezione da HIV o HTLV I/II.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: Busulfan a basso dosaggio
Regime preparativo a base di busulfan mirato a un’esposizione dell’area sotto la curva (cAUC) di 25-35 mg*h/L. La randomizzazione tra i due livelli di dose sarà effettuata separatamente in ciascuno strato genotipico (RAG1/RAG2 e IL2RG/JAK3), utilizzando blocchi permutati. |
Randomizzazione tra dosi basse e medie di busulfan per TCR αβ+/CD19+ impoverito HCT donatore aploidentico correlato e non correlato.
Le cellule T e le cellule B verranno rimosse dalle cellule staminali raccolte dal donatore mediante un processo sperimentale chiamato deplezione delle cellule t alfa-beta CD3+/CD19+ utilizzando un dispositivo chiamato CliniMACS® prima dell'infusione del ricevente, si spera che riduca al minimo il rischio di significativi malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) o disturbo linfoproliferativo.
Altri nomi:
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Sperimentale: Busulfan a dose media
Regime preparativo a base di busulfan mirato a un’esposizione dell’area sotto la curva (cAUC) di 55-65 mg*h/L. La randomizzazione tra i due livelli di dose sarà effettuata separatamente in ciascuno strato genotipico (RAG1/RAG2 e IL2RG/JAK3), utilizzando blocchi permutati. |
Randomizzazione tra dosi basse e medie di busulfan per TCR αβ+/CD19+ impoverito HCT donatore aploidentico correlato e non correlato.
Le cellule T e le cellule B verranno rimosse dalle cellule staminali raccolte dal donatore mediante un processo sperimentale chiamato deplezione delle cellule t alfa-beta CD3+/CD19+ utilizzando un dispositivo chiamato CliniMACS® prima dell'infusione del ricevente, si spera che riduca al minimo il rischio di significativi malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) o disturbo linfoproliferativo.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Risposta anticorpale vaccino specifica
Lasso di tempo: 2 anni
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Ricostituzione immunitaria umorale entro 2 anni dopo l'HCT, definita dalla risposta anticorpale specifica al tossoide tetanico. I criteri per la valutazione della risposta immunitaria umorale sono i seguenti:
I soggetti che soddisfano i criteri ricevono 3 dosi di tossoide tetanico ad almeno 4 settimane di distanza, seguite dalla misurazione del titolo del tetano almeno 4-6 settimane dopo la 3a dose. Coloro che raggiungono un titolo antitetanico ≥0,15 UI/ml dopo la vaccinazione raggiungeranno l'endpoint primario. I pazienti che hanno documentato una risposta immunitaria umorale in un momento precedente a 2 anni saranno considerati un successo per l'endpoint primario, mentre i pazienti che non hanno una risposta immunitaria umorale valutata entro 2 anni saranno considerati fallimenti per l'endpoint primario. |
2 anni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Ricostituzione immunitaria
Lasso di tempo: Fino a 3 anni
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Fino a 3 anni
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Attecchimento
Lasso di tempo: Attecchimento dei neutrofili: 42 giorni dopo l'HCT. Chimerismo delle cellule del donatore fino a 2 anni dopo l'HCT.
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Attecchimento dei neutrofili: 42 giorni dopo l'HCT. Chimerismo delle cellule del donatore fino a 2 anni dopo l'HCT.
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Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: 3 anni
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I dati per tracciare la sopravvivenza globale saranno raccolti a 1, 2 e 3 anni dopo l'HCT.
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3 anni
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Sopravvivenza senza eventi
Lasso di tempo: 3 anni
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I dati per tracciare la sopravvivenza libera da eventi saranno raccolti a 1, 2 e 3 anni dopo l'HCT.
Gli eventi saranno definiti come 1) morte per qualsiasi causa, 2) rigetto del trapianto (chimerismo di linfociti T e/o sangue intero <5% donatore), 3) fallimento del trapianto che richiede una seconda procedura HCT dallo stesso donatore o da un altro donatore, con o senza condizionamento, 4) DLI dato per il trattamento del chimerismo cadente.
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3 anni
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Malattia acuta del trapianto contro l'ospite (aGVHD)
Lasso di tempo: giorno 100 e 6 mesi dopo l'HCT
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Presenza di GVHD acuta (grado II-IV e grado III-IV).
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giorno 100 e 6 mesi dopo l'HCT
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Malattia cronica del trapianto contro l'ospite (cGVHD)
Lasso di tempo: 2 anni dopo l'HCT
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Presenza di GVHD cronica entro 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi dopo l'HCT.
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2 anni dopo l'HCT
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Complicanze post-HCT
Lasso di tempo: Fino a 2 anni dopo l'HCT
|
|
Fino a 2 anni dopo l'HCT
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Farmacocinetica di Busulfan
Lasso di tempo: Pre-HCT
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I campioni di sangue verranno raccolti nei giorni 1 e 3 di somministrazione di busulfan alle ore 2.35, 4, 6 e 8 dall'inizio dell'infusione.
I risultati saranno utilizzati per stimare l'esposizione individuale (AUC e cAUC).
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Pre-HCT
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Cattedra di studio: Sung-Yun Pai, MD, National Institutes of Health (NIH)
- Cattedra di studio: Michael Pulsipher, MD, University of Utah
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- PBMTC NMD1801
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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