4세 미만 어린이의 Praziquantel (PIP)
4세 미만 소아에서 Praziquantel의 임상 2상 PK/PD 기반 투여량 찾기
이 제안의 전반적인 목표는 장 주혈흡충증이 있는 1-4세 아동의 치료에 대한 최선의 접근 방식에 대한 이해와 관련하여 상당한 격차를 해결하기 위한 시험을 수행하는 것입니다. 전 세계적으로 2억 명이 넘는 개인이 주혈흡충의 세 가지 우세한 종 중 하나에 감염되어 있으며 감염의 절반 이상이 어린이에게서 발생합니다. 최근 연구에서는 많은 어린이가 2세 이전에 첫 감염을 경험한다는 사실을 강조했으며, 4세 미만 어린이의 감염 유병률은 같은 지역사회의 나이 많은 어린이의 유병률을 반영합니다. 중요한 것은 전 세계적으로 주혈흡충증 치료에 사용되는 약물인 praziquantel(PZQ)이 성인과 4세 이상의 어린이에게만 FDA 승인을 받았다는 것입니다. 공동 PI Bustinduy가 주도한 단 하나의 소규모 연구만이 소아에서 PZQ의 약동학/약력학(PK/PD)을 평가했습니다. 3-8세 어린이를 대상으로 실시된 이 연구는 현재 40mg/kg의 용량이 불충분하며 60mg/kg에서 발견된 것보다 치료율이 낮다는 것을 강력하게 시사합니다.
풍토병 환경에서 PZQ는 학교 기반 또는 지역사회 차원의 예방적 화학 요법 캠페인의 일환으로 가장 자주 시행됩니다. 현재 28개의 주혈흡충증 풍토병 아프리카 국가나 필리핀 중 어느 것도 통제 프로그램에 4세 미만 어린이를 포함하지 않습니다. 이에 대한 이유는 다인성이며 다음을 포함합니다. a) 이 연령대에서 충분한 PK/PD 데이터 부족, 3세 미만 어린이에게는 없음, b) 80mg/kg 용량의 안전성 데이터 부족, c) 주소 지정 데이터 부족 치료의 우선 순위를 방해하는 이 취약한 연령 그룹의 주요 성장 및 영양 결과에 대한 치료의 영향, d) 소아 S. japonicum의 맥락에서 수행된 PK/PD 연구 없음 및 e) 어린 아이들을 포함하지 않는 FDA 라벨링.
이 제안의 목표는 우간다의 S. mansoni 풍토 지역과 필리핀의 S. japonicum 풍토 지역에서 1-4세의 N=600 어린이를 대상으로 무작위 통제된 2상 시험을 수행하는 것입니다. 어린 아이들의 치료를 방해하는 현재의 많은 격차. 구체적으로 SA1에서 우리는 1) 40 mg/kg 용량과 80 mg/kg 용량에서 4세 미만 어린이의 PZQ 용량의 PK/PD를 평가하고, 2) 최첨단 항원 테스트 및 이환율 결과를 포함하도록 PD 종점을 확장하고, 3) 두 PZQ 거울상 이성질체의 PK/PD를 평가하고, 4) 환경 장병증(EE)이 PZQ PK/PD에서 관찰되는 중요한 개인 간 가변성에 기여한다는 혁신적인 가설을 해결합니다. SA2에서 우리는 1) 두 개의 매우 어린 아동 코호트에서 80mg/kg으로 투여된 PZQ의 안전성을 평가하고, 2) 영양 상태, 성장, 및 빈혈 위험 및 3) 주혈흡충증이 결과적으로 전신 면역 활성화와 함께 EE 및 장내 미생물 전좌를 포함하여 이 연령대의 이환율에 기여하는 메커니즘에 관한 혁신적인 가설을 제시합니다.
연구 개요
상세 설명
전 세계적으로 2억 명이 넘는 개인이 주혈흡충의 세 가지 우세한 종 중 하나에 감염되어 있으며, 감염의 절반 이상이 어린이에게서 발생합니다.1 최근 연구에 따르면 많은 어린이가 2세 이전에 첫 번째 감염을 경험하고 감염의 유병률이 높다는 사실이 강조되었습니다. 4세 미만의 어린이 중 나이가 많은 어린이와 같은 커뮤니티의 성인의 유병률을 반영합니다.2 중요한 것은 주혈흡충증이 4세 이상 어린이의 선형 성장 발육 부진, 영양 부족, 빈혈 및 신경 발달 결핍의 원인으로 연루되어 있으며, 이는 주혈흡충증으로 인한 전 세계 질병 부담의 상당 부분을 차지한다는 것입니다.3 4세 미만의 매우 취약한 어린이 그룹의 주요 질병에 대한 주혈흡충증의 영향에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.
1980년대에 Praziquantel(PZQ)은 성인과 4세 이상 어린이의 주혈흡충증 치료제로 승인되었으며 이 연령대에 대해서만 FDA 승인을 받았습니다. 2008년에 WHO는 유아의 S. haematobium 및 S. mansoni와 관련하여 PZQ의 안전성 및 기생충 효능을 다루기 위한 연구에 자금을 지원했습니다. 이러한 연구 및 기타 연구를 바탕으로 2011년 WHO는 미취학 아동을 "정규 의료 서비스"의 일부로 취급할 것을 권고하는 보고서를 발표했습니다.4 이 권장 사항은 a) 이 연령대에서 약동학/역동학(PK-PD) 평가, b) S. japonicum의 기생충 효능 평가 또는 c) 주요 주혈흡충증 관련 이환율에 대한 치료의 영향을 평가하지 않은 연구를 기반으로 합니다. . 그 이후로 공동 PI Bustinduy는 3-8세 어린이를 대상으로 40 및 60mg/kg 용량에서 PZQ의 PK-PD에 대한 첫 번째 연구를 주도했습니다. 그 연구의 결과는 작지만 특히 어린 아이들에게 더 높은 용량이 필요할 가능성이 있음을 보여주었습니다. 저자는 모노에난티오머 제형을 도입하기 전에 이 연령대의 고용량, PK-PD의 유의한 피험자 간 가변성의 원인, 약물 노출과 치료 효과를 연결하는 더 나은 PD 지수, 세 종 모두에 대한 거울상이성질체 활성에 대한 추가 연구를 촉구했습니다.5
따라서 취학 전 아동의 치료와 관련하여 상당한 공백이 남아 있으며, 이는 예방 화학 요법 캠페인에서 이 취약한 연령 그룹을 지속적으로 배제하는 데 기여하며 현재 28개 주혈흡충증 발병 아프리카 국가 또는 필리핀 중 어느 것도 현재 연령 미만의 아동을 포함하지 않습니다. 제어 프로그램 4개 중 2 이 신청서에서 우리는 4세 미만 어린이의 PZQ 허가 외 사용을 조사하기 위한 시험을 제안합니다. 시험은 S. mansoni(우간다) 및 S. japonicum(필리핀)으로 인해 장 주혈흡충증의 유병률이 높은 두 곳에서 N=600 사이에서 두 팔 단일 맹검, 위약 대조 수정된 교차 시험 설계를 사용하여 수행됩니다. 1-4세 어린이. 주혈흡충증에 감염된 어린이는 기준선에서 PZQ 40 또는 80mg/kg을 무작위로 투여받게 됩니다. 6개월 후 각 기준선 그룹의 절반을 다시 무작위화하여 동일한 용량 또는 위약으로 치료를 받을 것입니다. 이를 통해 6개월 대 12개월 치료 간격이 이환율의 주요 척도에 미치는 영향을 평가할 수 있으며, 이는 중요한 것은 이 젊은 연령 그룹에 필요한 치료 빈도를 알려줄 것입니다. 이 시험에 대한 다음 특정 목표를 성공적으로 실행하면 앞서 언급한 중요한 격차를 해결할 수 있습니다.
SA1 다양한 용량 요법으로 투여된 PZQ의 PK/PD를 평가합니다. SA1a PZQ 후 4 +/- 1주에 표준 기생충학적 종점(치유율 및 난자 감소율)에 따라 약물 효능을 측정하기 위함.
SA1b 약물 효능에 대한 PD 종점을 확장하여 잔여 벌레 부담(순환 음극 및 양극 항원(CCA 및 CAA))을 정확하게 포착하기 위한 최첨단 항원 테스트를 포함합니다.
SA1c 두 PZQ 거울상이성질체의 PK/PD를 평가하기 위해 종에 따라 다르고 S. mansoni 연구에서 다양하다는 우려가 있습니다.
SA1d 이 연령 그룹에서 입증된 PZQ 곡선 아래 면적(AUC)의 개인 간 가변성에서 환경 장병증의 역할을 평가합니다.
SA2 PZQ 치료의 안전성과 영향(용량 및 간격)이 초기 치료 후 6개월 및 12개월 후 이환율의 주요 척도 및 이환율을 매개하는 메커니즘에 대해 평가합니다.
SA2a 특히 연구되지 않은 1~2세의 아주 어린 아동 그룹에서 더 높은 PZQ 투여(60mg/kg)의 안전성을 추가로 평가합니다.
SA2b 다양한 용량(40 vs. 80 mg/kg) 및 다양한 용량 간격(6개월 또는 12개월마다)이 철분 상태, 헤모글로빈, 신장 및 체중으로 파악한 연령 및 성별 조정 종적 성장 및 영양 상태에 미치는 영향 평가 WHO Anthro가 결정한 키 z- 점수에 대한 연령 및 체중.
SA2c 주혈흡충증 관련 이환율의 병인에서 환경 장병증(EE)의 기계론적 역할을 평가합니다. 우리는 분변 칼프로텍틴, 소변 락툴로스:만니톨 비율, 혈청 내독소, 혈청 내독소 코어 항체 및 전염증성 사이토카인을 포함한 EE의 최신 바이오마커를 포착하고 경로 모델링 기술을 사용하여 기계적 경로를 식별할 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 소변 CCA에 의한 S. japonicum 또는 S. mansoni 감염
- 그렇지 않으면 두 번째 단계 스크리닝에서 연구 의사가 수행한 병력 및 신체 검사에 의해 결정된 건강
- 12-48개월 포함
- 참여에 대한 부모의 동의.
제외 기준:
- 정보에 입각한 동의를 제공할 수 없는 부모의 무능력
- 병력 또는 신체 검사에 의해 결정된 중대한 질병/질병. 여기에는 3개월 이상의 기간으로 정의되고 어린이의 일상 활동에 상당한 영향을 미치는 심각한 급성 질환 또는 만성 질환이 포함됩니다.
- WHZ < -3으로 정의된 심각한 소모성,
- 심한 빈혈(헤모글로빈 < 7g/dL)
- 면역 조절 치료제에 대한 노출.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 삼루타
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: 프라지퀀텔 40 mg/kg 용량 단초기 치료 단계
75명의 어린이는 기준 시점에 40mg/kg의 프라지콴텔을 단일 요법으로 투여받고, 기준 시점 6개월 후에는 위약을 투여받게 됩니다.
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프라지콴텔 분쇄 정제로 제공(40 또는 80 mg/kg)
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활성 비교기: 프라지콴텔 80 mg/kg 용량 단일 기준 치료
75명의 어린이는 기준 시점에 1회 치료로 80 mg/kg 프라지콴텔을 투여받고, 기준 시점 6개월 후에는 위약을 투여받습니다.
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프라지콴텔 분쇄 정제로 제공(40 또는 80 mg/kg)
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활성 비교기: 기준 시점과 6개월 시점에 프라지퀀텔 40mg/kg 용량
75명의 어린이가 기준 시점과 6개월 후 다시 40 mg/kg의 Praziquantel을 투여받습니다.
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프라지콴텔 분쇄 정제로 제공(40 또는 80 mg/kg)
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활성 비교기: 기준시점 및 6개월 시점에 프라지콴텔 80 mg/kg 용량
75명의 어린이가 기준시점과 6개월 후 다시 80 mg/kg의 프라지콴텔을 투여받습니다.
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프라지콴텔 분쇄 정제로 제공(40 또는 80 mg/kg)
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Treatment Efficacy
기간: 기저치 치료 후 4주
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치료 효능은 치료 4주 후에 측정한 치료 후 충란 수에 대한 충란 감소율로 평가됩니다.
이는 1 - (치료 후 평균 충란 수 / 치료 전 평균 충란 수) x 100%로 계산됩니다.
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기저치 치료 후 4주
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치료 효능 - 완치율
기간: 기준 치료 4주 후
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기저치(Baseline)에서 치료 4주 후 치료 효과를 치료율로 측정함.
치료율은 기저치에서 치료 4주 후 감염이 없는(대변 1g당 충란 0개) 집단 내 참가자의 백분율임
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기준 치료 4주 후
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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헤모글로빈
기간: 등록/기준 시점의 치료 후 12개월
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기준 치료 12개월 후 측정된 헤모글로빈에 대한 투여 용량 및 투여 빈도의 영향 평가
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등록/기준 시점의 치료 후 12개월
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연령 및 성별 조정 선형 성장
기간: 등록/기준시점에서 치료 후 12개월
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다양한 용량 및 투여 빈도가 Z-score로 측정된 선형 성장에 미치는 영향을 평가합니다. Z-score는 세계보건기구(WHO)의 다국적 성장 기준 연구(Multicentre Growth Reference Study)에서 파생된 WHO "Anthro" 기준의 연령(개월) 및 성별 평균으로부터의 표준 편차입니다. 이 기준은 다양한 민족적 배경과 문화적 환경(브라질, 가나, 인도, 노르웨이, 오만, 미국)의 약 8,500명의 어린이를 평가하여 출생부터 5세까지의 모든 어린이에 대한 생리적 성장을 가장 잘 설명하는 단일 국제 표준을 제공하며, 모유 수유 아기를 성장 및 발달의 규범적 모델로 확립합니다. 제시된 Z-score의 경우, 0은 건강한 Anthro 기준 곡선의 모집단 평균을 나타내며, 양수 값은 키가 큰 아동, 음수는 키가 작은 아동을 나타냅니다. Z-score가 -2.0 이하는 이 건강한 기준 인구보다 2 표준 편차 아래 있는 아동, 즉 "발육 부진"을 정의합니다. |
등록/기준시점에서 치료 후 12개월
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연령 및 성별 조정된 영양 상태
기간: 등록/기준 시점 치료 후 12개월 동안
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다양한 용량과 투여 빈도가 영양 상태에 미치는 영향을 평가하며, 이는 체중 대비 신장 Z-점수로 측정됩니다. Z-점수는 세계보건기구(WHO)의 다기관 성장 참조 연구(Multicentre Growth Reference Study)에서 도출한 WHO "Anthro" 참조의 월령(개월) 및 성별 평균으로부터의 표준 편차입니다. 이 참조는 인종적 배경과 문화적 환경이 매우 다른 (브라질, 가나, 인도, 노르웨이, 오만 및 미국) 약 8500명의 어린이를 평가하였으며, 출생부터 5세까지 모든 어린이의 생리적 성장에 대한 최적의 설명을 제공하는 단일 국제 표준을 제시하고, 성장과 발달의 규범적 모델로서 모유 수유아를 확립합니다. 제시된 Z-점수에서 0은 건강한 Anthro 참조 곡선의 인구 평균을 나타내며, 양수 값은 영양 상태가 더 좋은 어린이를 의미합니다. Z-점수가 -2.0 이하인 경우 "소모증(wasting)" 또는 건강 참조 평균보다 2 표준 편차 아래에 있는 어린이로 정의됩니다. |
등록/기준 시점 치료 후 12개월 동안
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대변 칼프로텍틴
기간: 등록/기준 시점의 치료 후 12개월
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대변 샘플에서 측정되는 장 염증의 척도로, 장으로 이동하는 호중구에 의해 주로 유발되는 장 염증을 측정합니다.
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등록/기준 시점의 치료 후 12개월
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Praziquantel의 약동학 프로필
기간: 치료 후 최대 24시간
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곡선 아래 면적은 치료 후 0시간에서 24시간까지 이산 간격으로 측정됩니다.
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치료 후 최대 24시간
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Praziquantel의 약동학 프로필
기간: 치료 후 최대 24시간
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최대 혈장 농도(CMax)는 치료 후 0시간에서 24시간까지 별개의 간격으로 측정 Praziquantel에 의해 포착됩니다.
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치료 후 최대 24시간
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Praziquantel의 약력학적 프로필
기간: 치료 후 4주
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난자감소율 90% 이상 달성한 참가자 수
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치료 후 4주
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Praziquantel의 약력학적 프로필
기간: 치료 후 4주
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치료 4주 후 대변 1g당 계란 0개로 정의된 완전한 치료를 달성한 참가자 수
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치료 후 4주
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Webb EL, Edielu A, Wu HW, Kabatereine NB, Tukahebwa EM, Mubangizi A, Adriko M, Elliott AM, Hope WW, Mawa PA, Friedman JF, Bustinduy AL. The praziquantel in preschoolers (PIP) trial: study protocol for a phase II PK/PD-driven randomised controlled trial of praziquantel in children under 4 years of age. Trials. 2021 Sep 6;22(1):601. doi: 10.1186/s13063-021-05558-1.
- Bustinduy AL, Edielu A, Ayebazibwe GK, Nakyesige R, Anguajibi V, Mpooya S, Nassuna J, Adriko M, Elliott A, van Dam G, Corstjens P, Pach S, Wu H, Colt S, Mawa PA, Muheki E, Kabatereine NB, Webb EL, Friedman JF. Safety and efficacy of praziquantel 40 mg/kg versus 80 mg/kg in preschool-aged children with intestinal schistosomiasis in Uganda: a 2 x 2 factorial, double-blind, placebo-controlled, phase 2 randomised trial. Lancet Glob Health. 2025 Jun;13(6):e1091-e1100. doi: 10.1016/S2214-109X(25)00095-6.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
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기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 403818
- R01HD095562 (미국 NIH 보조금/계약)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
IPD 공유 기간
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구_프로토콜
- 수액
- ICF
- CSR
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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