Prazikvantel 4 év alatti gyermekeknél (PIPS)

Világszerte több mint 200 millió egyén fertőzött a három túlnyomó schistoszómafaj egyikével, és a fertőzések több mint fele gyermekeknél fordul elő.1 A közelmúltban végzett vizsgálatok rávilágítottak arra a tényre, hogy sok gyermek kétéves kora előtt tapasztalja meg első fertőzését, és a fertőzések gyakoribbak. a négy év alatti gyermekek körében tükrözve az azonos közösségből származó idősebb gyermekek és felnőttek előfordulását.2 Fontos, hogy a schistosomiasis a lineáris növekedési visszamaradás, az alultápláltság, a vérszegénység és az idegrendszeri fejlődés hiányának oka a négy évnél idősebb gyermekek körében, ami a schistosomiasis okozta globális betegségteher jelentős hányadát jelenti. Keveset tudunk arról, hogy a schistosomiasis milyen hatással van a kulcsfontosságú megbetegedésekre a négy év alatti gyermekek rendkívül sérülékeny csoportjában.

Az 1980-as években a Prazikvantelt (PZQ) engedélyezték a schistosomiasis kezelésére felnőttek és 4 éves vagy annál idősebb gyermekek körében, és továbbra is csak ebben a korcsoportban hagyta jóvá az FDA. 2008-ban a WHO olyan tanulmányokat finanszírozott, amelyek a PZQ biztonságosságával és parazitológiai hatékonyságával foglalkoztak a S. haematobium és a S. mansoni összefüggésében kisgyermekeknél. Ezen és más tanulmányok alapján a WHO 2011-ben jelentést adott ki, amelyben azt javasolta, hogy az óvodás korú gyermekeket a „rendszeres egészségügyi szolgáltatások” részeként kezeljék4. Ez az ajánlás olyan vizsgálatokon alapult, amelyek nem a) értékelték a farmakokinetikát/dinamikát (PK-PD) ebben a korcsoportban, b) értékelték a parazitológiai hatékonyságot S. japonicumban, vagy c) értékelték a kezelés hatását a kulcsfontosságú schistosomiasishoz kapcsolódó morbiditásokra. . Azóta a társ-PI Bustinduy vezette a PZQ PK-PD-jének első vizsgálatát 40 és 60 mg/kg adagolás mellett 3-8 éves gyermekek körében. A vizsgálat eredményei, bár kicsik, azt mutatták, hogy valószínűleg nagyobb adagokra van szükség, különösen a fiatalabb gyermekek esetében. A szerzők sürgették a nagyobb dózisok további tanulmányozását ebben a korcsoportban, a PK-PD szignifikáns egyének közötti variabilitásának okait, a gyógyszerexpozíciót a kezelés hatásával összekötő jobb PD-mutatókat, valamint az enantiomer aktivitást mindhárom fajban a monoenantiomer készítmények bevezetése előtt.

Így jelentős hiányosságok maradtak az óvodás korú gyermekek kezelésében, amelyek hozzájárulnak ahhoz, hogy ez a veszélyeztetett korcsoport tartósan kizárható a megelőző kemoterápiás kampányokból, mivel a 28 schistosomiasis endémiás afrikai nemzet vagy a Fülöp-szigetek egyike sem tartalmaz jelenleg fiatalabb gyermekeket. négyből a vezérlőprogramokban.2 Ebben az alkalmazásban egy kísérletet javasolunk a PZQ nem rendeltetésszerű használatának vizsgálatára négy éven aluli gyermekeknél. A vizsgálatot két helyszínen végzik, ahol a S. mansoni (Uganda) és a S. japonicum (Fülöp-szigetek) okozta intestinalis schistosomiasis nagy prevalenciája, kétkarú, egyvak, placebo-kontrollos módosított keresztezett vizsgálati terv alkalmazásával, N=600 között. 1-4 éves gyerekek. A schistosomiasisban fertőzött gyermekeket a kiinduláskor randomizálják, hogy 40 vagy 80 mg/kg PZQ-t kapjanak. Hat hónap elteltével minden kiindulási csoport felét újra randomizáljuk, hogy ugyanolyan dózisú vagy placebót kapjanak. Ez lehetővé teszi számunkra, hogy értékeljük a 6-12 hónapos kezelési intervallumok hatását a morbiditás kulcsfontosságú mérőszámaira, ami fontos, hogy meghatározza a kezelés gyakoriságát ebben a fiatal korcsoportban. A kísérlet következő konkrét céljainak sikeres végrehajtása orvosolni fogja a fent említett jelentős hiányosságokat:

SA1 A PZQ PK/PD értékének értékelése különböző adagolási rendekkel. SA1a A gyógyszer hatékonyságának mérése standard parazitológiai végpontok szerint (gyógyulási arány és tojáscsökkentési arány) a PZQ után 4 +/- 1 héttel.

SA1b A gyógyszerhatékonyság PD-végpontjainak kiterjesztése a legkorszerűbb antigéntesztekre a maradék féregterhelés pontos rögzítésére (keringő katódos és anódos antigének (CCA és CAA)).

SA1c Mindkét PZQ-enantiomer PK/PD-értékének értékelése, tekintettel arra az aggodalomra, hogy ez fajonként eltérő, és a S. mansoni-val végzett vizsgálatokban is változott.

SA1d A környezeti enteropátia szerepének felmérése a PZQ görbe alatti terület (AUC) egyedek közötti variabilitásában ebben a korcsoportban.

SA2 A PZQ-kezelés biztonságosságának és hatásának felmérése (dózis és intervallum) a morbiditás kulcsfontosságú mutatóira 6 és 12 hónappal a kezdeti kezelés után, valamint a morbiditást közvetítő mechanizmusokra.

SA2a A magasabb PZQ-dózis (60 mg/kg) biztonságosságának további értékelése, különösen a nagyon fiatal, 1-2 éves gyermekek nem vizsgált csoportjában.

SA2b Különböző dózisok (40 vs. 80 mg/kg) és változó adagolási intervallumok (6 vagy 12 havonta) hatásának értékelése a vas állapotra, a hemoglobinra, valamint az életkor és a nem szerint korrigált longitudinális növekedésre és táplálkozási állapotra a magasság és a súly alapján. életkor, testsúly és magasság z-pontszáma a WHO Anthro által meghatározottak szerint.

SA2c A környezeti enteropathia (EE) mechanisztikus szerepének értékelése a schistosomiasishoz kapcsolódó morbiditások patogenezisében. Megfogjuk az EE legmodernebb biomarkereit, beleértve a széklet kalprotektinjét, a vizelet laktulóz:mannit arányát, a szérum endotoxint, a szérum endotoxin magantitestet és a gyulladást elősegítő citokineket, és Path Modeling technikákat alkalmazunk a mechanisztikus utak azonosítására.