Pratsikvanteli alle 4-vuotiailla lapsilla (PIPS)

Yli 200 miljoonaa ihmistä eri puolilla maailmaa on saanut tartunnan jollakin kolmesta vallitsevasta skitosomilajista, ja yli puolet infektioista tapahtuu lapsilla.1 Viimeaikaiset tutkimukset ovat korostaneet, että monet lapset saavat ensimmäisen tartunnan ennen kahden vuoden ikää, ja tartunta on yleistä. alle 4-vuotiaiden lasten keskuudessa, mikä kuvastaa samasta yhteisöstä tulevien vanhempien lasten ja aikuisten esiintyvyyttä.2 Tärkeää on, että skitosomiaasin on katsottu olevan syynä lineaariseen kasvun hidastumiseen, aliravitsemukseen, anemiaan ja hermoston kehityksen puutteeseen yli 4-vuotiaiden lasten keskuudessa, mikä muodostaa merkittävän osan skitosomiaasin aiheuttamasta maailmanlaajuisesta sairaustaakasta.3 Skistosomiaasin vaikutuksista erittäin haavoittuvien alle 4-vuotiaiden lasten keskeisiin sairastuntoihin tiedetään vain vähän.

1980-luvulla pratsikvanteli (PZQ) hyväksyttiin skitosomiaasin hoitoon aikuisten ja neljän vuoden ikäisten ja sitä vanhempien lasten keskuudessa, ja se on edelleen FDA:n hyväksymä vain tälle ikäryhmälle. Vuonna 2008 WHO rahoitti tutkimuksia PZQ:n turvallisuudesta ja parasitologisesta tehosta S. haematobiumin ja S. mansonin yhteydessä pienillä lapsilla. Näiden ja muiden tutkimusten perusteella WHO julkaisi vuonna 2011 raportin, jossa suositeltiin, että esikouluikäisiä lapsia kohdeltaisiin osana "säännöllisiä terveyspalveluja". Tämä suositus perustui tutkimuksiin, joissa ei a) arvioitu farmakokinetiikkaa/dynamiikkaa (PK-PD) tässä ikäryhmässä, b) arvioitu parasitologista tehoa S. japonicum -bakteerissa tai c) arvioitu hoidon vaikutusta keskeisiin skitosomiaasiin liittyviin sairastumisiin. . Siitä lähtien PI Bustinduy johti ensimmäistä tutkimusta PZQ:n PK-PD:stä sekä 40 että 60 mg/kg annoksella 3–8-vuotiaiden lasten keskuudessa. Tämän tutkimuksen tulokset, vaikkakin pienet, osoittivat, että tarvitaan todennäköisesti suurempia annoksia, erityisesti nuoremmille lapsille. Kirjoittajat kehottivat tutkimaan lisää tämän ikäryhmän suurempia annoksia, PK-PD:n merkittävän yksilöiden välisen vaihtelun syitä, parempia PD-indeksejä, jotka yhdistävät lääkealtistuksen hoitovaikutuksiin, ja enantiomeeriaktiivisuutta kaikissa kolmessa lajissa ennen monoenantiomeeristen formulaatioiden käyttöönottoa.

Näin ollen esikouluikäisten lasten hoidossa on edelleen merkittäviä puutteita, jotka osaltaan vaikuttavat tämän haavoittuvan ikäryhmän jatkuvaan sulkemiseen ennaltaehkäisevien kemoterapiakampanjoiden ulkopuolelle. Yhdessäkään 28 skistosomiaasin endeemisestä Afrikan valtiosta tai Filippiineistä ei tällä hetkellä ota mukaan alle ikäisiä lapsia. neljästä ohjausohjelmissa.2 Tässä hakemuksessa ehdotamme koetta, jossa tutkitaan PZQ:n ohjeidenvastaista käyttöä alle 4-vuotiailla lapsilla. Koe suoritetaan kahdessa paikassa, joissa on paljon S. mansonin (Uganda) ja S. japonicumin (Filippiinit) aiheuttamaa suoliston skitosomiaasia, jossa käytetään kaksihaaraista yksisokkoutettua lumelääkekontrolloitua muunnettua ristikkäistutkimusta N=600:lla lapset 1-4v. Skistosomiaasitartunnan saaneet lapset satunnaistetaan lähtötilanteessa saamaan 40 tai 80 mg/kg PZQ:ta. Kuuden kuukauden kuluttua satunnaistamme uudelleen puolet kustakin lähtötasoryhmästä saadakseen hoitoa samalla annoksella tai lumelääkettä. Tämä antaa meille mahdollisuuden arvioida 6 vs. 12 kuukauden hoitojaksojen vaikutusta keskeisiin sairastuvuuden mittareihin, mikä tärkeintä kertoo tarvittavan hoidon tiheyden tässä nuoressa ikäryhmässä. Seuraavien tämän kokeen erityistavoitteiden onnistunut toteuttaminen korjaa edellä mainitut merkittävät puutteet:

SA1 Arvioida PZQ:n PK/PD eri annostusohjelmilla. SA1a Lääkkeen tehokkuuden mittaamiseksi standardiparasitologisten päätepisteiden mukaisesti (paranemisnopeus ja munasolujen vähenemisnopeus) 4 +/- 1 viikon kuluttua PZQ:sta.

SA1b Lääkkeen tehokkuuden PD-päätepisteiden laajentaminen kattamaan uusimmat antigeenitestit jäännösmatotaakan tarkkaan kaappaamiseksi (Circulating Cathodic and Anodic Antigens (CCA ja CAA)).

SA1c Arvioida molempien PZQ-enantiomeerien PK/PD, kun otetaan huomioon, että tämä vaihtelee lajeittain ja on vaihdellut S. mansoni -tutkimuksissa.

SA1d Arvioida ympäristön enteropatian roolia yksilöiden välisessä vaihtelussa PZQ-käyrän alla (AUC), joka on osoitettu tässä ikäryhmässä.

SA2 Arvioida PZQ-hoidon turvallisuutta ja vaikutusta (annos ja aikaväli) keskeisiin sairastuvuuden mittareihin 6 ja 12 kuukautta aloitushoidon jälkeen sekä sairastuvuutta välittäviin mekanismeihin.

SA2a Korkeamman PZQ-annoksen (60 mg/kg) turvallisuuden edelleen arvioimiseksi, erityisesti tutkimattomien 1-2-vuotiaiden lasten ryhmässä.

SA2b Arvioida eri annosten (40 vs. 80 mg/kg) ja vaihtelevien annosteluvälien (6 tai 12 kuukauden välein) vaikutusta raudan tilaan, hemoglobiiniin sekä ikään ja sukupuoleen mukautettuun pituussuuntaiseen kasvuun ja ravitsemustilaan pituuden ja painon perusteella iän ja painon pituuden z-pisteet WHO Anthron määrittämänä.

SA2c Arvioida ympäristön enteropatian (EE) mekaanista roolia skitosomiaasiin liittyvien sairastumien patogeneesissä. Vangitsemme EE:n huippuluokan biomarkkereita, mukaan lukien ulosteen kalprotektiini, virtsan laktuloosi:mannitoli-suhde, seerumin endotoksiini, seerumin endotoksiinin ydinvasta-aine ja tulehdusta edistävät sytokiinit ja käytämme polkumallinnustekniikoita mekanististen reittien tunnistamiseen.