Praziquantel chez les enfants de moins de 4 ans (PIP)

Plus de 200 millions de personnes dans le monde sont infectées par l'une des trois espèces prédominantes de schistosomes, plus de la moitié des infections survenant chez les enfants.1 Des études récentes ont mis en évidence le fait que de nombreux enfants connaissent leurs premières infections avant l'âge de deux ans, la prévalence de l'infection chez les enfants de moins de quatre ans reflétant la prévalence des enfants plus âgés et des adultes de la même communauté.2 Il est important de noter que la schistosomiase a été impliquée comme cause de retard de croissance linéaire, de dénutrition, d'anémie et de déficits du développement neurologique chez les enfants de plus de quatre ans, ce qui représente une proportion importante de la charge mondiale de morbidité due à la schistosomiase.3 On sait peu de choses sur l'impact de la schistosomiase sur les principales morbidités parmi le groupe très vulnérable des enfants de moins de quatre ans.

Dans les années 1980, le praziquantel (PZQ) a été approuvé pour le traitement de la schistosomiase chez les adultes et les enfants âgés de quatre ans et plus, et reste approuvé par la FDA uniquement pour ce groupe d'âge. En 2008, l'OMS a financé des études sur l'innocuité et l'efficacité parasitologique du PZQ dans le contexte de S. haematobium et S. mansoni chez les jeunes enfants. Sur la base de ces études et d'autres, l'OMS a publié en 2011 un rapport recommandant que les enfants d'âge préscolaire soient traités dans le cadre des « services de santé réguliers ».4 Cette recommandation était basée sur des études qui n'ont pas a) évalué la pharmacocinétique/dynamique (PK-PD) dans ce groupe d'âge, b) évalué l'efficacité parasitologique chez S. japonicum ou c) évalué l'impact du traitement sur les principales morbidités liées à la schistosomiase . Depuis lors, le co-PI Bustinduy a mené la première étude de la PK-PD du PZQ à la fois à 40 et 60 mg/kg de dosage chez les enfants âgés de 3 à 8 ans. Les résultats de cette étude, bien que modestes, ont montré que des doses plus élevées sont probablement nécessaires, en particulier pour les jeunes enfants. Les auteurs ont demandé instamment une étude plus approfondie des doses plus élevées dans ce groupe d'âge, des causes de la variabilité interindividuelle significative de la PK-PD, de meilleurs indices de PD reliant l'exposition aux médicaments aux effets du traitement et de l'activité des énantiomères dans les trois espèces avant l'introduction des formulations monoénantiomères.5

Ainsi, des lacunes importantes subsistent en ce qui concerne le traitement des enfants d'âge préscolaire, ce qui contribue à l'exclusion persistante de ce groupe d'âge vulnérable des campagnes de chimioprévention, aucun des 28 pays africains endémiques de la schistosomiase ou les Philippines n'incluant actuellement des enfants de moins d'âge. de quatre dans les programmes de contrôle.2 Dans cette application, nous proposons un essai pour étudier l'utilisation hors AMM du PZQ chez les enfants de moins de quatre ans. L'essai sera mené sur deux sites, avec une prévalence élevée de schistosomiase intestinale due à S. mansoni (Ouganda) et S. japonicum (Philippines) en utilisant un essai croisé modifié à deux bras en simple aveugle, contrôlé par placebo parmi N = 600 enfants de 1 à 4 ans. Les enfants infectés par la schistosomiase seront randomisés au départ pour recevoir 40 ou 80 mg/kg de PZQ. À six mois, nous re-randomiserons la moitié de chaque groupe de référence pour recevoir un traitement à la même dose ou un placebo. Cela nous permettra d'évaluer l'impact d'intervalles de traitement de 6 contre 12 mois sur les mesures clés de la morbidité qui, surtout, informeront la fréquence du traitement nécessaire dans ce groupe d'âge jeune. L'exécution réussie des objectifs spécifiques suivants pour cet essai permettra de combler les lacunes importantes susmentionnées :

SA1 Évaluer la PK/PD du PZQ administré à différents schémas posologiques. SA1a Pour mesurer l'efficacité du médicament selon les paramètres parasitologiques standard (taux de guérison et taux de réduction des œufs) à 4 +/- 1 semaines après le PZQ.

SA1b Élargir les critères d'évaluation de la MP pour l'efficacité des médicaments afin d'inclure des tests antigéniques de pointe pour capturer avec précision la charge résiduelle de vers (antigènes cathodiques et anodiques circulants (CCA et CAA)).

SA1c Évaluer la PK/PD des deux énantiomères PZQ compte tenu de la préoccupation selon laquelle cela varie selon les espèces et a varié dans les études sur S. mansoni.

SA1d Évaluer le rôle de l'entéropathie environnementale dans la variabilité interindividuelle de l'aire sous la courbe (AUC) du PZQ démontrée dans ce groupe d'âge.

SA2 Évaluer l'innocuité et l'impact du traitement par PZQ (dose et intervalle) sur les mesures clés de la morbidité 6 et 12 mois après le traitement initial et les mécanismes médiateurs de la morbidité.

SA2a Évaluer plus avant l'innocuité d'une dose plus élevée de PZQ (60 mg/kg), en particulier parmi le groupe non étudié de très jeunes enfants âgés de 1 à 2 ans.

SA2b Évaluer l'impact de différentes doses (40 contre 80 mg/kg) et d'intervalles de dosage variables (tous les 6 ou 12 mois) sur le statut en fer, l'hémoglobine, la croissance longitudinale et l'état nutritionnel ajustés en fonction de l'âge et du sexe, en fonction de la taille et du poids pour l'âge et le poids pour la taille z-scores déterminés par l'OMS Anthro.

SA2c Évaluer le rôle mécaniste de l'entéropathie environnementale (EE) dans la pathogenèse des morbidités liées à la schistosomiase. Nous allons capturer des biomarqueurs de pointe de l'EE, notamment la calprotectine fécale, le rapport lactulose/mannitol dans l'urine, l'endotoxine sérique, l'anticorps de base de l'endotoxine sérique et les cytokines pro-inflammatoires, et utiliser des techniques de modélisation des voies pour identifier les voies mécanistes.