Praziquantel bij kinderen jonger dan 4 jaar (PIPS)

Wereldwijd zijn meer dan 200 miljoen mensen geïnfecteerd met een van de drie overheersende soorten schistosomen, waarbij meer dan de helft van de infecties bij kinderen voorkomt.1 Recente studies hebben aangetoond dat veel kinderen hun eerste infectie ervaren vóór de leeftijd van twee jaar, met een prevalentie van infectie bij kinderen onder de vier jaar weerspiegelt de prevalentie van oudere kinderen en volwassenen uit dezelfde gemeenschap.2 Belangrijk is dat schistosomiasis wordt geïmpliceerd als een oorzaak van lineaire groeiachterstand, ondervoeding, bloedarmoede en tekorten in neurologische ontwikkeling bij kinderen ouder dan vier jaar, die een aanzienlijk deel van de wereldwijde ziektelast als gevolg van schistosomiasis vertegenwoordigen.3 Er is weinig bekend over de impact van schistosomiasis op de belangrijkste morbiditeit bij de zeer kwetsbare groep kinderen onder de vier jaar.

In de jaren tachtig werd Praziquantel (PZQ) goedgekeurd voor de behandeling van schistosomiasis bij volwassenen en kinderen van vier jaar en ouder, en het blijft alleen door de FDA goedgekeurd voor deze leeftijdsgroep. In 2008 financierde de WHO studies om de veiligheid en parasitologische werkzaamheid van PZQ in de context van S. haematobium en S. mansoni bij jonge kinderen aan te pakken. Op basis van deze en andere onderzoeken bracht de WHO in 2011 een rapport uit waarin werd aanbevolen om kinderen in de voorschoolse leeftijd te behandelen als onderdeel van "reguliere gezondheidsdiensten". Deze aanbeveling was gebaseerd op studies die niet a) de farmacokinetiek/dynamiek (PK-PD) in deze leeftijdsgroep evalueerden, b) de parasitologische werkzaamheid bij S. japonicum evalueerden of c) de impact van de behandeling op de belangrijkste aan schistosomiasis gerelateerde morbiditeiten evalueerden. . Sindsdien leidde co-PI Bustinduy de eerste studie naar de PK-PD van PZQ bij zowel 40 als 60 mg/kg dosering bij kinderen van 3-8 jaar. Resultaten van die studie, hoewel klein, toonden aan dat hogere doses waarschijnlijk nodig zijn, vooral voor jongere kinderen. De auteurs drongen aan op verder onderzoek naar hogere doses in deze leeftijdsgroep, naar de oorzaken van de significante interindividuele variabiliteit in PK-PD, naar betere PD-indices die de blootstelling aan geneesmiddelen koppelen aan behandelingseffecten, en naar de enantiomeeractiviteit bij alle drie de diersoorten voordat mono-enantiomere formuleringen werden geïntroduceerd.5

Er blijven dus aanzienlijke lacunes bestaan ​​met betrekking tot de behandeling van kinderen in de voorschoolse leeftijd, die bijdragen aan de aanhoudende uitsluiting van deze kwetsbare leeftijdsgroep van preventieve chemotherapiecampagnes, waarbij geen van de 28 schistosomiasis endemische Afrikaanse landen of de Filippijnen momenteel kinderen onder de leeftijd omvat. van vier in controleprogramma's.2 In deze aanvraag stellen we een proef voor om het off-label gebruik van PZQ bij kinderen onder de vier jaar te onderzoeken. De proef zal worden uitgevoerd op twee locaties, met een hoge prevalentie van intestinale schistosomiasis als gevolg van S. mansoni (Oeganda) en S. japonicum (Filippijnen). kinderen van 1-4 jaar. Kinderen die met schistosomiasis zijn geïnfecteerd, worden bij aanvang gerandomiseerd om 40 of 80 mg/kg PZQ te krijgen. Na zes maanden zullen we de helft van elke baselinegroep opnieuw randomiseren om een ​​behandeling met dezelfde dosis of een placebo te krijgen. Dit stelt ons in staat om de impact van behandelingsintervallen van 6 versus 12 maanden op de belangrijkste morbiditeitsmetingen te evalueren, wat, belangrijker nog, de frequentie van de benodigde behandeling in deze jonge leeftijdsgroep zal bepalen. Succesvolle uitvoering van de volgende specifieke doelstellingen voor deze studie zal de significante bovengenoemde hiaten aanpakken:

SA1 Om de PK/PD te beoordelen van PZQ toegediend met verschillende doseringsregimes. SA1a Om de werkzaamheid van het geneesmiddel te meten volgens standaard parasitologische eindpunten (genezingspercentage en eierreductiepercentage) 4 +/- 1 weken na PZQ.

SA1b Om PD-eindpunten voor de werkzaamheid van geneesmiddelen uit te breiden met ultramoderne antigeentests om de resterende wormbelasting nauwkeurig vast te leggen (circulerende kathodische en anodische antigenen (CCA en CAA)).

SA1c Om de PK/PD van beide PZQ-enantiomeren te evalueren, gezien de zorg dat dit per soort varieert en varieert in onderzoeken naar S. mansoni.

SA1d Beoordelen van de rol van omgevingsenteropathie bij interindividuele variabiliteit in PZQ-gebied onder de curve (AUC) aangetoond in deze leeftijdsgroep.

SA2 Om de veiligheid en impact van PZQ-behandeling (dosis en interval) te beoordelen op de belangrijkste metingen van morbiditeit 6 en 12 maanden na de eerste behandeling en mechanismen die morbiditeit mediëren.

SA2a Om de veiligheid van hogere PZQ-dosering (60 mg/kg) verder te evalueren, met name bij de niet-onderzochte groep zeer jonge kinderen van 1-2 jaar.

SA2b Om de impact te evalueren van verschillende doses (40 vs. 80 mg/kg) en variërende doseringsintervallen (elke 6 of 12 maanden) op de ijzerstatus, hemoglobine en voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde longitudinale groei en voedingsstatus, uitgedrukt in lengte en gewicht voor leeftijd en gewicht voor lengte z-scores zoals bepaald door WHO Anthro.

SA2c Evaluatie van de mechanistische rol van omgevingsenteropathie (EE) in de pathogenese van aan schistosomiasis gerelateerde morbiditeiten. We zullen state-of-the-art biomarkers van EE vastleggen, waaronder fecale calprotectine, lactulose: mannitol-ratio in urine, serum-endotoxine, serum-endotoxine-kernantilichaam en pro-inflammatoire cytokines, en padmodelleringstechnieken gebruiken om mechanistische routes te identificeren.