Praziquantel u dětí mladších 4 let (PIP)

Více než 200 milionů jedinců na celém světě je infikováno jedním ze tří převládajících druhů schistosom, přičemž více než polovina infekcí se vyskytuje u dětí.1 Nedávné studie zdůraznily skutečnost, že mnoho dětí zažívá první infekce před dosažením dvou let, přičemž prevalence infekce mezi dětmi mladšími čtyř let odráží prevalenci starších dětí a dospělých ze stejné komunity.2 Důležité je, že schistosomiáza je považována za příčinu zpomalení lineárního růstu, podvýživy, anémie a deficitů v neurovývoji u dětí starších čtyř let, což představuje významnou část celosvětové zátěže onemocnění způsobené schistosomiázou.3 O dopadu schistosomiázy na klíčové morbidity u vysoce zranitelné skupiny dětí do čtyř let je málo známo.

V 80. letech 20. století byl Praziquantel (PZQ) schválen pro léčbu schistosomiázy u dospělých a dětí ve věku od čtyř let a zůstává schválen FDA pouze pro tuto věkovou skupinu. V roce 2008 WHO financovala studie zaměřené na bezpečnost a parazitologickou účinnost PZQ v kontextu S. haematobium a S. mansoni u malých dětí. Na základě těchto a dalších studií vydala WHO v roce 2011 zprávu, která doporučuje, aby se s dětmi předškolního věku zacházelo v rámci „pravidelných zdravotnických služeb“. Toto doporučení bylo založeno na studiích, které a) nehodnotily farmakokinetiku/dynamiku (PK-PD) v této věkové skupině, b) nehodnotily parazitologickou účinnost u S. japonicum nebo c) nehodnotily dopad léčby na klíčové morbidity související se schistosomiázou . Od té doby co-PI Bustinduy vedl první studii PK-PD PZQ v dávce 40 a 60 mg/kg u dětí ve věku 3-8 let. Výsledky této studie, i když malé, ukázaly, že vyšší dávky jsou pravděpodobně zapotřebí, zejména u mladších dětí. Autoři naléhali na další studium vyšších dávek v této věkové skupině, příčin významné interindividuální variability v PK-PD, lepších PD indexů spojujících expozici léčivu s účinky léčby a enantiomerní aktivitu u všech tří druhů před zavedením monoenantiomerních přípravků.5

V léčbě dětí předškolního věku tedy přetrvávají významné mezery, které přispívají k trvalému vyloučení této zranitelné věkové skupiny z preventivních chemoterapeutických kampaní, přičemž žádný z 28 endemických afrických národů schistosomiázou nebo na Filipínách v současnosti nezahrnuje děti mladší let. ze čtyř v ovládacích programech.2 V této aplikaci navrhujeme pokus prozkoumat off-label použití PZQ u dětí mladších čtyř let. Zkouška bude provedena na dvou místech s vysokou prevalencí střevní schistosomiázy způsobené S. mansoni (Uganda) a S. japonicum (Filipíny) za použití dvouramenné jednoduché slepé, placebem kontrolované modifikované zkřížené studie mezi N=600 děti ve věku 1-4 let. Děti, které jsou infikovány schistosomiázou, budou na začátku randomizovány tak, aby dostávaly 40 nebo 80 mg/kg PZQ. Po šesti měsících znovu randomizujeme polovinu každé základní skupiny, abychom dostali léčbu ve stejné dávce nebo placebo. To nám umožní vyhodnotit dopad 6 až 12měsíčních léčebných intervalů na klíčová měřítka morbidity, což, což je důležité, bude informovat o frekvenci léčby potřebné v této mladé věkové skupině. Úspěšné provedení následujících konkrétních cílů pro tuto zkoušku vyřeší významné výše uvedené mezery:

SA1 Pro posouzení PK/PD PZQ podávaného v různých dávkovacích režimech. SA1a Pro měření účinnosti léku podle standardních parazitologických koncových bodů (rychlost vyléčení a rychlost snížení vajíček) 4 +/- 1 týden po PZQ.

SA1b Rozšířit PD koncové body pro účinnost léku tak, aby zahrnovaly nejmodernější antigenní testy pro přesné zachycení zbytkové zátěže červy (cirkulující katodické a anodové antigeny (CCA a CAA)).

SA1c Vyhodnotit PK/PD obou enantiomerů PZQ vzhledem k obavě, že se liší mezi druhy a lišila se ve studiích S. mansoni.

SA1d Posoudit roli environmentální enteropatie v interindividuální variabilitě PZQ oblasti pod křivkou (AUC) prokázané v této věkové skupině.

SA2 Posoudit bezpečnost a dopad léčby PZQ (dávka a interval) na klíčová měřítka morbidity 6 a 12 měsíců po počáteční léčbě a mechanismy zprostředkovávající morbiditu.

SA2a Dále vyhodnotit bezpečnost vyšších dávek PZQ (60 mg/kg), zejména u nestudované skupiny velmi malých dětí ve věku 1-2 let.

SA2b K vyhodnocení vlivu různých dávek (40 vs. 80 mg/kg) a různých dávkovacích intervalů (každých 6 nebo 12 měsíců) na stav železa, hemoglobin a podélný růst a nutriční stav podle věku a pohlaví zachycený výškou a hmotností pro věk a hmotnost pro výšku z-skóre podle WHO Anthro.

SA2c Vyhodnotit mechanickou roli environmentální enteropatie (EE) v patogenezi nemocí souvisejících se schistosomiázou. Zachytíme nejmodernější biomarkery EE včetně fekálního kalprotektinu, poměru laktulóza:mannitol v moči, sérového endotoxinu, sérové ​​endotoxinové jádrové protilátky a prozánětlivých cytokinů a použijeme techniky modelování cest k identifikaci mechanistických drah.