- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT03640377
Praziquantel bei Kindern unter 4 Jahren (PIPS)
Phase-II-PK/PD-gesteuerte Dosisfindungsstudie mit Praziquantel bei Kindern unter vier Jahren
Das übergeordnete Ziel dieses Vorschlags besteht darin, eine Studie durchzuführen, um die erheblichen Lücken in Bezug auf unser Verständnis der besten Ansätze zur Behandlung von Kindern im Alter von 1 bis 4 Jahren mit intestinaler Bilharziose zu schließen. Über 200 Millionen Menschen weltweit sind mit einer der drei vorherrschenden Arten von Schistosomen infiziert, wobei über die Hälfte der Infektionen bei Kindern auftritt. Jüngste Studien haben die Tatsache hervorgehoben, dass viele Kinder vor ihrem zweiten Lebensjahr erste Infektionen erleiden, wobei die Prävalenz der Infektion bei Kindern unter vier Jahren die Prävalenz älterer Kinder aus derselben Gemeinde widerspiegelt. Praziquantel (PZQ), das weltweit zur Behandlung von Bilharziose eingesetzte Medikament, ist von der FDA nur für Erwachsene und Kinder über vier Jahren zugelassen. Nur eine kleine Studie unter der Leitung von Co-PI Bustinduy hat die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik (PK/PD) von PZQ bei Kindern untersucht. Diese Studie, die bei Kindern im Alter von 3-8 Jahren durchgeführt wurde, deutet stark darauf hin, dass die derzeitige Dosis von 40 mg/kg unzureichend ist, mit geringeren Heilungsraten als bei 60 mg/kg.
In endemischen Umgebungen wird PZQ am häufigsten im Rahmen von schulbasierten oder gemeindeweiten präventiven Chemotherapiekampagnen verabreicht. Derzeit nimmt keines der 28 afrikanischen Länder mit endemischer Bilharziose oder der Philippinen Kinder unter vier Jahren in Kontrollprogramme auf. Die Gründe dafür sind vielfältig und beinhalten a) Mangel an ausreichenden PK/PD-Daten in dieser Altersgruppe, mit keinen bei Kindern unter drei Jahren, b) Mangel an Sicherheitsdaten bei einer Dosis von 80 mg/kg, c) Mangel an Daten zur Adressierung die Auswirkung der Behandlung auf wichtige Wachstums- und Ernährungsergebnisse in dieser anfälligen Altersgruppe, was die Priorisierung der Behandlung behindert, d) keine PK/PD-Studien im Zusammenhang mit pädiatrischem S. japonicum durchgeführt und e) FDA-Kennzeichnung, die kleine Kinder nicht einschließt.
Die Ziele dieses Vorschlags sind die Durchführung einer randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie, die in einer endemischen Region von S. mansoni in Uganda und einer endemischen Region von S. japonicum auf den Philippinen mit N = 600 Kindern im Alter von 1 bis 4 Jahren durchgeführt werden soll viele der derzeitigen Lücken, die die Behandlung kleiner Kinder behindern. Speziell in SA1 werden wir 1) die PK/PD der PZQ-Dosierung bei Kindern unter 4 Jahren mit Dosen von 40 versus 80 mg/kg bewerten, 2) die PD-Endpunkte erweitern, um Antigentests und Morbiditätsergebnisse nach dem Stand der Technik einzubeziehen, 3) die PK/PD beider PZQ-Enantiomere zu bewerten und 4) die innovative Hypothese anzugehen, dass Umwelt-Enteropathie (EE) zu der signifikanten interindividuellen Variabilität beiträgt, die bei PZQ-PK/PD beobachtet wird. In SA2 werden wir 1) die Sicherheit von PZQ bewerten, das mit 80 mg/kg in zwei großen Kohorten sehr kleiner Kinder verabreicht wurde, 2) die Auswirkungen von zwei verschiedenen Behandlungsintervallen (6 vs. 12 Monate) auf den Ernährungszustand, das Wachstum und bewerten Anämierisiko und 3) innovative Hypothesen zu Mechanismen ansprechen, durch die Bilharziose zur Morbidität in dieser Altersgruppe beiträgt, einschließlich EE und mikrobieller Translokation im Darm mit daraus folgender systemischer Immunaktivierung.
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Über 200 Millionen Menschen weltweit sind mit einer der drei vorherrschenden Arten von Schistosomen infiziert, wobei über die Hälfte der Infektionen bei Kindern auftritt.1 Jüngste Studien haben die Tatsache hervorgehoben, dass viele Kinder ihre ersten Infektionen vor dem zweiten Lebensjahr mit der Prävalenz der Infektion erleiden unter Kindern unter vier Jahren, was die Prävalenz älterer Kinder und Erwachsener aus derselben Gemeinde widerspiegelt.2 Wichtig ist, dass Bilharziose als Ursache für lineares Wachstumshemmung, Unterernährung, Anämie und Defizite in der Neuroentwicklung bei Kindern über vier Jahren in Betracht gezogen wird, was einen erheblichen Anteil der weltweiten Krankheitslast aufgrund von Bilharziose ausmacht.3 Über die Auswirkungen der Bilharziose auf die wichtigsten Morbiditäten in der hochgefährdeten Gruppe von Kindern unter vier Jahren ist wenig bekannt.
In den 1980er Jahren wurde Praziquantel (PZQ) für die Behandlung von Bilharziose bei Erwachsenen und Kindern ab vier Jahren zugelassen und bleibt von der FDA nur für diese Altersgruppe zugelassen. Im Jahr 2008 finanzierte die WHO Studien zur Untersuchung der Sicherheit und parasitologischen Wirksamkeit von PZQ im Zusammenhang mit S. haematobium und S. mansoni bei kleinen Kindern. Basierend auf diesen und anderen Studien hat die WHO 2011 einen Bericht herausgegeben, in dem empfohlen wird, dass Kinder im Vorschulalter im Rahmen „regulärer Gesundheitsdienste“ behandelt werden.4 Diese Empfehlung basierte auf Studien, die nicht a) die Pharmakokinetik/Dynamik (PK-PD) in dieser Altersgruppe bewerteten, b) die parasitologische Wirksamkeit bei S. japonicum bewerteten oder c) die Auswirkungen der Behandlung auf die wichtigsten Bilharziose-bedingten Morbiditäten bewerteten . Seitdem leitete Co-PI Bustinduy die erste Studie zur PK-PD von PZQ mit Dosierungen von 40 und 60 mg/kg bei Kindern im Alter von 3 bis 8 Jahren. Die Ergebnisse dieser Studie, wenn auch klein, zeigten, dass wahrscheinlich höhere Dosen erforderlich sind, insbesondere für jüngere Kinder. Die Autoren drängten auf weitere Studien zu höheren Dosen in dieser Altersgruppe, den Ursachen für die signifikante interindividuelle Variabilität bei PK-PD, besseren PD-Indizes, die die Arzneimittelexposition mit den Behandlungseffekten verknüpfen, und der Enantiomeraktivität bei allen drei Arten vor der Einführung monoenantiomerer Formulierungen.5
Daher bleiben erhebliche Lücken in Bezug auf die Behandlung von Kindern im Vorschulalter, die zum anhaltenden Ausschluss dieser gefährdeten Altersgruppe von präventiven Chemotherapiekampagnen beitragen, da keines der 28 afrikanischen Länder mit endemischer Bilharziose oder den Philippinen derzeit Kinder unter diesem Alter aufnimmt von vier in Kontrollprogrammen.2 In diesem Antrag schlagen wir eine Studie vor, um den Off-Label-Gebrauch von PZQ bei Kindern unter vier Jahren zu untersuchen. Die Studie wird an zwei Standorten mit einer hohen Prävalenz von intestinaler Schistosomiasis aufgrund von S. mansoni (Uganda) und S. japonicum (Philippinen) durchgeführt, wobei ein zweiarmiges, einfach blindes, placebokontrolliertes modifiziertes Cross-Over-Studiendesign mit N=600 verwendet wird Kinder im Alter von 1-4. Kinder, die mit Bilharziose infiziert sind, werden zu Studienbeginn randomisiert, um 40 oder 80 mg/kg PZQ zu erhalten. Nach sechs Monaten werden wir die Hälfte jeder Ausgangsgruppe erneut randomisieren, um eine Behandlung mit derselben Dosis oder Placebo zu erhalten. Dies wird es uns ermöglichen, die Auswirkungen von Behandlungsintervallen von 6 gegenüber 12 Monaten auf Schlüsselindikatoren für die Morbidität zu bewerten, was, was wichtig ist, die Häufigkeit der in dieser jungen Altersgruppe erforderlichen Behandlung informiert. Die erfolgreiche Umsetzung der folgenden spezifischen Ziele für diese Studie wird die oben genannten erheblichen Lücken schließen:
SA1 Zur Beurteilung der PK/PD von PZQ, das mit unterschiedlichen Dosierungsschemata verabreicht wurde. SA1a Zur Messung der Arzneimittelwirksamkeit gemäß parasitologischen Standardendpunkten (Heilungsrate und Eizellreduktionsrate) 4 +/- 1 Woche nach PZQ.
SA1b Erweiterung der PD-Endpunkte für die Arzneimittelwirksamkeit um hochmoderne Antigentests zur genauen Erfassung der Restwurmlast (zirkulierende kathodische und anodische Antigene (CCA und CAA)).
SA1c Bewertung der PK/PD beider PZQ-Enantiomere angesichts der Bedenken, dass diese zwischen den Spezies variieren und in Studien mit S. mansoni variiert haben.
SA1d Bewertung der Rolle der umweltbedingten Enteropathie bei der in dieser Altersgruppe nachgewiesenen interindividuellen Variabilität der PZQ-Fläche unter der Kurve (AUC).
SA2 Bewertung der Sicherheit und Auswirkung der PZQ-Behandlung (Dosis und Intervall) auf die Schlüsselmaße der Morbidität 6 und 12 Monate nach der Erstbehandlung und Mechanismen, die die Morbidität vermitteln.
SA2a Weitere Bewertung der Sicherheit einer höheren PZQ-Dosierung (60 mg/kg), insbesondere in der nicht untersuchten Gruppe sehr junger Kinder im Alter von 1-2 Jahren.
SA2b Bewertung der Auswirkungen unterschiedlicher Dosierungen (40 vs. 80 mg/kg) und unterschiedlicher Dosierungsintervalle (alle 6 oder 12 Monate) auf den Eisenstatus, Hämoglobin und das alters- und geschlechtsangepasste Längenwachstum und den Ernährungsstatus, erfasst durch Größe und Gewicht für das Alter und das Gewicht für die Größe Z-Scores, wie von WHO Anthro bestimmt.
SA2c Bewertung der mechanistischen Rolle der umweltbedingten Enteropathie (EE) bei der Pathogenese von Schistosomiasis-bedingten Morbiditäten. Wir werden hochmoderne Biomarker von EE erfassen, darunter fäkales Calprotectin, Lactulose: Mannit-Verhältnis im Urin, Serum-Endotoxin, Serum-Endotoxin-Core-Antikörper und entzündungsfördernde Zytokine, und Path-Modeling-Techniken anwenden, um mechanistische Wege zu identifizieren.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Jennifer F Friedman, MD, PhD
- Telefonnummer: 401 444 7449
- E-Mail: Jennifer_Friedman@Brown.edu
Studienorte
-
-
-
Entebbe, Uganda, 3FC6+Q3C,
- Rekrutierung
- Medical Research Council
-
Kontakt:
- Patrice Mawa, PhD
- E-Mail: Patrice.Mawa@lshtm.ac.uk
-
Kontakt:
- Andrew Edielu, MD
- E-Mail: andrew.edielu@gmail.com
-
-
-
-
-
London, Vereinigtes Königreich
- Noch keine Rekrutierung
- London School of Tropical Hygiene and Medicine
-
Kontakt:
- Amaya L Bustinduy, MD/PhD
- Telefonnummer: 4404079272642
- E-Mail: Amaya.Bustinduy@lshtm.ac.uk
-
Kontakt:
- Patrice Mawa, PhD
- Telefonnummer: 256 0 417704000
- E-Mail: Patrice.Mawa@lshtm.ac.uk
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- S. japonicum- oder S. mansoni-Infektion durch Urin-CCA
- Ansonsten gesund, wie anhand der Anamnese und körperlichen Untersuchung festgestellt, die vom Studienarzt beim Screening der zweiten Stufe durchgeführt wurde
- Alter 12-48 Monate inklusive
- Zustimmung der Eltern zur Teilnahme.
Ausschlusskriterien:
- Unfähigkeit der Eltern, eine Einverständniserklärung abzugeben
- Signifikante Krankheit/Erkrankung, wie durch Anamnese oder körperliche Untersuchung festgestellt. Dies schließt eine schwere akute Krankheit oder chronische Krankheit ein, die durch eine Dauer von mehr als 3 Monaten definiert ist und die täglichen Aktivitäten eines Kindes erheblich beeinträchtigt.
- Schwere Auszehrung im Sinne von WHZ < -3,
- Schwere Anämie (Hämoglobin < 7 g/dl)
- Exposition gegenüber immunmodulatorischen Therapeutika.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Verdreifachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Aktiver Komparator: Praziquantel 40 mg/kg Dosis nur Basisbehandlung
150 Kinder erhalten zu Studienbeginn 40 mg/kg Praziquantel als Einzelbehandlung und Placebo sechs Monate nach Studienbeginn
|
Praziquantel als zerkleinerte Tabletten (40 oder 80 mg/kg)
|
Aktiver Komparator: Praziquantel 80 mg/kg Dosis nur Basisbehandlung
150 Kinder erhalten zu Studienbeginn 80 mg/kg Praziquantel als Einzelbehandlung und Placebo sechs Monate nach Studienbeginn
|
Praziquantel als zerkleinerte Tabletten (40 oder 80 mg/kg)
|
Aktiver Komparator: Praziquantel 40 mg/kg Dosis zu Studienbeginn und nach 6 Monaten
150 Kinder erhalten 40 mg/kg Praziquantel zu Studienbeginn und erneut sechs Monate später.
|
Praziquantel als zerkleinerte Tabletten (40 oder 80 mg/kg)
|
Aktiver Komparator: Praziquantel 80 mg/kg Dosis zu Studienbeginn und nach 6 Monaten
150 Kinder erhalten 80 mg/kg Praziquantel zu Studienbeginn und erneut sechs Monate später.
|
Praziquantel als zerkleinerte Tabletten (40 oder 80 mg/kg)
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Wirksamkeit der Behandlung
Zeitfenster: Vier Wochen nach der Behandlung
|
Wirksamkeit der Behandlung, erfasst durch die Reduktionsrate der Eizellen
|
Vier Wochen nach der Behandlung
|
Wirksamkeit der Behandlung
Zeitfenster: Vier Wochen nach der Behandlung
|
Die Wirksamkeit der Behandlung, erfasst durch die Heilungsrate
|
Vier Wochen nach der Behandlung
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Eisenstatus
Zeitfenster: Sechs und 12 Monate nach der Behandlung
|
Bewerten Sie die Auswirkungen unterschiedlicher Dosen und Dosierungshäufigkeiten auf den Eisenstatus
|
Sechs und 12 Monate nach der Behandlung
|
Hämoglobin
Zeitfenster: Sechs und 12 Monate nach der Behandlung
|
Beurteilen Sie die Auswirkungen unterschiedlicher Dosen und Dosierungshäufigkeiten auf das Hämoglobin
|
Sechs und 12 Monate nach der Behandlung
|
Alters- und geschlechtsangepasstes lineares Wachstum
Zeitfenster: Sechs und 12 Monate nach der Behandlung
|
Bewerten Sie die Auswirkungen unterschiedlicher Dosen und Dosierungshäufigkeiten auf das lineare Wachstum
|
Sechs und 12 Monate nach der Behandlung
|
Alters- und geschlechtsangepasster Ernährungszustand
Zeitfenster: Sechs und 12 Monate nach der Behandlung
|
Beurteilen Sie die Auswirkungen unterschiedlicher Dosierungen und Dosierungshäufigkeiten auf den Ernährungszustand
|
Sechs und 12 Monate nach der Behandlung
|
Biomarker der Entzündung-CRP
Zeitfenster: Sechs und 12 Monate nach der Behandlung
|
CRP
|
Sechs und 12 Monate nach der Behandlung
|
Biomarker der Entzündung-IL-6
Zeitfenster: Sechs und 12 Monate nach der Behandlung
|
Serum-IL-6
|
Sechs und 12 Monate nach der Behandlung
|
Biomarker der Entzündung-TNF-alpha
Zeitfenster: Sechs und 12 Monate nach der Behandlung
|
Serum-TNF-alpha
|
Sechs und 12 Monate nach der Behandlung
|
Fäkales Calprotectin
Zeitfenster: Sechs und 12 Monate nach der Behandlung
|
Ein Maß für die Darmentzündung
|
Sechs und 12 Monate nach der Behandlung
|
Lactulose-Mannitol-Verhältnis im Urin
Zeitfenster: 12 Monate nach der Behandlung
|
Ein Maß für Umwelt-Enteropathie
|
12 Monate nach der Behandlung
|
Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Pharmakokinetisches Profil von Praziquantel
Zeitfenster: bis zu 24 Stunden nach der Behandlung
|
Die Fläche unter der Kurve wird in diskreten Intervallen von 0 bis 24 Stunden nach der Behandlung gemessen
|
bis zu 24 Stunden nach der Behandlung
|
Pharmakokinetisches Profil von Praziquantel
Zeitfenster: bis zu 24 Stunden nach der Behandlung
|
Die maximale Plasmakonzentration (CMax) wird durch die Messung von Praziquantel in diskreten Intervallen von 0 bis 24 Stunden nach der Behandlung erfasst
|
bis zu 24 Stunden nach der Behandlung
|
Pharmakodynamisches Profil von Praziquantel
Zeitfenster: 4 Wochen nach der Behandlung
|
Die Anzahl der Teilnehmer, die eine Eizellreduktionsrate von 90 % oder mehr erreichen
|
4 Wochen nach der Behandlung
|
Pharmakodynamisches Profil von Praziquantel
Zeitfenster: 4 Wochen nach der Behandlung
|
Die Anzahl der Teilnehmer, die eine vollständige Heilung erreichen, definiert durch 0 Eier pro Gramm Kot 4 Wochen nach der Behandlung
|
4 Wochen nach der Behandlung
|
Mitarbeiter und Ermittler
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 403818
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Beschreibung des IPD-Plans
IPD-Sharing-Zeitrahmen
Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen
- Studienprotokoll
- Statistischer Analyseplan (SAP)
- Einwilligungserklärung (ICF)
- Klinischer Studienbericht (CSR)
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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