Praziquantel bei Kindern unter 4 Jahren (PIP)

Über 200 Millionen Menschen weltweit sind mit einer der drei vorherrschenden Arten von Schistosomen infiziert, wobei über die Hälfte der Infektionen bei Kindern auftritt.1 Jüngste Studien haben die Tatsache hervorgehoben, dass viele Kinder ihre ersten Infektionen vor dem zweiten Lebensjahr mit der Prävalenz der Infektion erleiden unter Kindern unter vier Jahren, was die Prävalenz älterer Kinder und Erwachsener aus derselben Gemeinde widerspiegelt.2 Wichtig ist, dass Bilharziose als Ursache für lineares Wachstumshemmung, Unterernährung, Anämie und Defizite in der Neuroentwicklung bei Kindern über vier Jahren in Betracht gezogen wird, was einen erheblichen Anteil der weltweiten Krankheitslast aufgrund von Bilharziose ausmacht.3 Über die Auswirkungen der Bilharziose auf die wichtigsten Morbiditäten in der hochgefährdeten Gruppe von Kindern unter vier Jahren ist wenig bekannt.

In den 1980er Jahren wurde Praziquantel (PZQ) für die Behandlung von Bilharziose bei Erwachsenen und Kindern ab vier Jahren zugelassen und bleibt von der FDA nur für diese Altersgruppe zugelassen. Im Jahr 2008 finanzierte die WHO Studien zur Untersuchung der Sicherheit und parasitologischen Wirksamkeit von PZQ im Zusammenhang mit S. haematobium und S. mansoni bei kleinen Kindern. Basierend auf diesen und anderen Studien hat die WHO 2011 einen Bericht herausgegeben, in dem empfohlen wird, dass Kinder im Vorschulalter im Rahmen „regulärer Gesundheitsdienste“ behandelt werden.4 Diese Empfehlung basierte auf Studien, die nicht a) die Pharmakokinetik/Dynamik (PK-PD) in dieser Altersgruppe bewerteten, b) die parasitologische Wirksamkeit bei S. japonicum bewerteten oder c) die Auswirkungen der Behandlung auf die wichtigsten Bilharziose-bedingten Morbiditäten bewerteten . Seitdem leitete Co-PI Bustinduy die erste Studie zur PK-PD von PZQ mit Dosierungen von 40 und 60 mg/kg bei Kindern im Alter von 3 bis 8 Jahren. Die Ergebnisse dieser Studie, wenn auch klein, zeigten, dass wahrscheinlich höhere Dosen erforderlich sind, insbesondere für jüngere Kinder. Die Autoren drängten auf weitere Studien zu höheren Dosen in dieser Altersgruppe, den Ursachen für die signifikante interindividuelle Variabilität bei PK-PD, besseren PD-Indizes, die die Arzneimittelexposition mit den Behandlungseffekten verknüpfen, und der Enantiomeraktivität bei allen drei Arten vor der Einführung monoenantiomerer Formulierungen.5

Daher bleiben erhebliche Lücken in Bezug auf die Behandlung von Kindern im Vorschulalter, die zum anhaltenden Ausschluss dieser gefährdeten Altersgruppe von präventiven Chemotherapiekampagnen beitragen, da keines der 28 afrikanischen Länder mit endemischer Bilharziose oder den Philippinen derzeit Kinder unter diesem Alter aufnimmt von vier in Kontrollprogrammen.2 In diesem Antrag schlagen wir eine Studie vor, um den Off-Label-Gebrauch von PZQ bei Kindern unter vier Jahren zu untersuchen. Die Studie wird an zwei Standorten mit einer hohen Prävalenz von intestinaler Schistosomiasis aufgrund von S. mansoni (Uganda) und S. japonicum (Philippinen) durchgeführt, wobei ein zweiarmiges, einfach blindes, placebokontrolliertes modifiziertes Cross-Over-Studiendesign mit N=600 verwendet wird Kinder im Alter von 1-4. Kinder, die mit Bilharziose infiziert sind, werden zu Studienbeginn randomisiert, um 40 oder 80 mg/kg PZQ zu erhalten. Nach sechs Monaten werden wir die Hälfte jeder Ausgangsgruppe erneut randomisieren, um eine Behandlung mit derselben Dosis oder Placebo zu erhalten. Dies wird es uns ermöglichen, die Auswirkungen von Behandlungsintervallen von 6 gegenüber 12 Monaten auf Schlüsselindikatoren für die Morbidität zu bewerten, was, was wichtig ist, die Häufigkeit der in dieser jungen Altersgruppe erforderlichen Behandlung informiert. Die erfolgreiche Umsetzung der folgenden spezifischen Ziele für diese Studie wird die oben genannten erheblichen Lücken schließen:

SA1 Zur Beurteilung der PK/PD von PZQ, das mit unterschiedlichen Dosierungsschemata verabreicht wurde. SA1a Zur Messung der Arzneimittelwirksamkeit gemäß parasitologischen Standardendpunkten (Heilungsrate und Eizellreduktionsrate) 4 +/- 1 Woche nach PZQ.

SA1b Erweiterung der PD-Endpunkte für die Arzneimittelwirksamkeit um hochmoderne Antigentests zur genauen Erfassung der Restwurmlast (zirkulierende kathodische und anodische Antigene (CCA und CAA)).

SA1c Bewertung der PK/PD beider PZQ-Enantiomere angesichts der Bedenken, dass diese zwischen den Spezies variieren und in Studien mit S. mansoni variiert haben.

SA1d Bewertung der Rolle der umweltbedingten Enteropathie bei der in dieser Altersgruppe nachgewiesenen interindividuellen Variabilität der PZQ-Fläche unter der Kurve (AUC).

SA2 Bewertung der Sicherheit und Auswirkung der PZQ-Behandlung (Dosis und Intervall) auf die Schlüsselmaße der Morbidität 6 und 12 Monate nach der Erstbehandlung und Mechanismen, die die Morbidität vermitteln.

SA2a Weitere Bewertung der Sicherheit einer höheren PZQ-Dosierung (60 mg/kg), insbesondere in der nicht untersuchten Gruppe sehr junger Kinder im Alter von 1-2 Jahren.

SA2b Bewertung der Auswirkungen unterschiedlicher Dosierungen (40 vs. 80 mg/kg) und unterschiedlicher Dosierungsintervalle (alle 6 oder 12 Monate) auf den Eisenstatus, Hämoglobin und das alters- und geschlechtsangepasste Längenwachstum und den Ernährungsstatus, erfasst durch Größe und Gewicht für das Alter und das Gewicht für die Größe Z-Scores, wie von WHO Anthro bestimmt.

SA2c Bewertung der mechanistischen Rolle der umweltbedingten Enteropathie (EE) bei der Pathogenese von Schistosomiasis-bedingten Morbiditäten. Wir werden hochmoderne Biomarker von EE erfassen, darunter fäkales Calprotectin, Lactulose: Mannit-Verhältnis im Urin, Serum-Endotoxin, Serum-Endotoxin-Core-Antikörper und entzündungsfördernde Zytokine, und Path-Modeling-Techniken anwenden, um mechanistische Wege zu identifizieren.