Praziquantel en niños menores de 4 años (PIP)

Más de 200 millones de personas en todo el mundo están infectadas con una de las tres especies predominantes de esquistosomas, y más de la mitad de las infecciones ocurren en niños.1 Estudios recientes han resaltado el hecho de que muchos niños experimentan sus primeras infecciones antes de los dos años, con una prevalencia de infección entre niños menores de cuatro años reflejando la prevalencia de niños mayores y adultos de la misma comunidad.2 Es importante destacar que la esquistosomiasis ha sido implicada como una causa de retraso en el crecimiento lineal, desnutrición, anemia y deficiencias en el desarrollo neurológico entre niños mayores de cuatro años, lo que representa una proporción significativa de la carga mundial de morbilidad por esquistosomiasis.3 Poco se sabe con respecto al impacto de la esquistosomiasis en morbilidades clave entre el grupo altamente vulnerable de niños menores de cuatro años.

En la década de 1980, se aprobó el praziquantel (PZQ) para el tratamiento de la esquistosomiasis en adultos y niños de cuatro años en adelante, y sigue estando aprobado por la FDA solo para este grupo de edad. En 2008, la OMS financió estudios para abordar la seguridad y la eficacia parasitológica de PZQ en el contexto de S. haematobium y S. mansoni en niños pequeños. Con base en estos y otros estudios, la OMS en 2011 emitió un informe recomendando que los niños en edad preescolar sean tratados como parte de los "servicios de salud regulares".4 Esta recomendación se basó en estudios que no a) evaluaron la farmacocinética/dinámica (PK-PD) en este grupo de edad, b) evaluaron la eficacia parasitológica en S. japonicum o c) evaluaron el impacto del tratamiento en morbilidades clave relacionadas con la esquistosomiasis . Desde entonces, el co-PI Bustinduy dirigió el primer estudio de PK-PD de PZQ en dosis de 40 y 60 mg/kg entre niños de 3 a 8 años. Los resultados de ese estudio, aunque pequeños, mostraron que probablemente se necesiten dosis más altas, particularmente para los niños más pequeños. Los autores instaron a realizar más estudios sobre dosis más altas en este grupo de edad, las causas de la variabilidad significativa entre sujetos en PK-PD, mejores índices de PD que vinculan la exposición al fármaco con los efectos del tratamiento y la actividad de los enantiómeros en las tres especies antes de la introducción de formulaciones monoenantioméricas.5

Por lo tanto, siguen existiendo importantes lagunas con respecto al tratamiento de los niños en edad preescolar, lo que contribuye a la persistente exclusión de este grupo de edad vulnerable de las campañas de quimioterapia preventiva, ya que ninguno de los 28 países africanos con esquistosomiasis endémica o Filipinas incluye actualmente a niños menores de la edad de cuatro en programas de control.2 En esta solicitud, proponemos un ensayo para investigar el uso no autorizado de PZQ en niños menores de cuatro años. El ensayo se llevará a cabo en dos sitios, con una alta prevalencia de esquistosomiasis intestinal debida a S. mansoni (Uganda) y S. japonicum (Filipinas), empleando un diseño de ensayo cruzado modificado, simple ciego, controlado con placebo, de dos brazos entre N=600 niños de 1 a 4 años. Los niños infectados con esquistosomiasis se aleatorizarán al inicio del estudio para recibir 40 u 80 mg/kg de PZQ. A los seis meses, volveremos a aleatorizar a la mitad de cada grupo inicial para recibir un tratamiento con la misma dosis o un placebo. Esto nos permitirá evaluar el impacto de los intervalos de tratamiento de 6 frente a 12 meses en medidas clave de morbilidad que, de manera importante, informarán la frecuencia del tratamiento necesario en este grupo de edad joven. La ejecución exitosa de los siguientes objetivos específicos para este ensayo abordará las importantes brechas antes mencionadas:

SA1 Evaluar la PK/PD de PZQ administrado en diferentes regímenes de dosis. SA1a Para medir la eficacia del fármaco según los criterios de valoración parasitológicos estándar (tasa de curación y tasa de reducción de huevos) a las 4 +/- 1 semanas después de la PZQ.

SA1b Ampliar los criterios de valoración de la PD para la eficacia de los medicamentos para incluir pruebas de antígenos de última generación para capturar con precisión la carga residual de gusanos (antígenos catódicos y anódicos circulantes (CCA y CAA)).

SA1c Evaluar la PK/PD de ambos enantiómeros PZQ dada la preocupación de que esto varía entre especies y ha variado en los estudios de S. mansoni.

SA1d Evaluar el papel de la enteropatía ambiental en la variabilidad interindividual en el área bajo la curva (AUC) de PZQ demostrada en este grupo de edad.

SA2 Evaluar la seguridad y el impacto del tratamiento con PZQ (dosis e intervalo) en medidas clave de morbilidad 6 y 12 meses después del tratamiento inicial y los mecanismos que median la morbilidad.

SA2a Para evaluar más a fondo la seguridad de dosis más altas de PZQ (60 mg/kg), particularmente entre el grupo no estudiado de niños muy pequeños de 1 a 2 años.

SA2b Evaluar el impacto de diferentes dosis (40 vs. 80 mg/kg) e intervalos de dosificación variables (cada 6 o 12 meses) sobre el estado del hierro, la hemoglobina y el crecimiento longitudinal ajustado por edad y sexo y el estado nutricional según lo capturado por la altura y el peso para la edad y el peso para las puntuaciones z de la altura según lo determinado por la OMS Anthro.

SA2c Evaluar el papel mecanicista de la enteropatía ambiental (EE) en la patogenia de las morbilidades relacionadas con la esquistosomiasis. Capturaremos los biomarcadores más avanzados de EE, incluida la calprotectina fecal, la proporción de lactulosa:manitol en la orina, la endotoxina sérica, el anticuerpo central de la endotoxina sérica y las citocinas proinflamatorias, y emplearemos técnicas de modelado de rutas para identificar las rutas mecánicas.