Praziquantel hos barn under 4 år (PIP)

Over 200 millioner individer over hele verden er infisert med en av tre dominerende arter av skistosomer, med over halvparten av infeksjonene hos barn.1 Nyere studier har fremhevet det faktum at mange barn opplever sine første infeksjoner før de er to år gamle, med utbredelsen av infeksjon blant barn under fire år som speiler utbredelsen av eldre barn og voksne fra samme samfunn.2 Viktigere er at schistosomiasis har blitt implisert som en årsak til lineær veksthemning, underernæring, anemi og underskudd i nevroutvikling blant barn over fire år, noe som representerer en betydelig andel av den globale sykdomsbyrden på grunn av schistosomiasis.3 Lite er kjent med hensyn til virkningen av schistosomiasis på nøkkelsykelighet blant den svært sårbare gruppen av barn under fire år.

På 1980-tallet ble Praziquantel (PZQ) godkjent for behandling av schistosomiasis blant voksne og barn i alderen fire og eldre, og er fortsatt FDA-godkjent kun for denne aldersgruppen. I 2008 finansierte WHO studier for å adressere sikkerheten og parasitologisk effekt av PZQ i sammenheng med S. haematobium og S. mansoni hos små barn. Basert på disse og andre studier ga WHO i 2011 ut en rapport som anbefaler at barn i førskolealder behandles som en del av «vanlige helsetjenester».4 Denne anbefalingen var basert på studier som ikke a) evaluerte farmakokinetikk/dynamikk (PK-PD) i denne aldersgruppen, b) evaluerte parasitologisk effekt i S. japonicum eller c) evaluerte effekten av behandling på viktige schistosomiasis-relaterte sykeligheter . Siden den gang ledet co-PI Bustinduy den første studien av PK-PD av PZQ ved både 40 og 60 mg/kg dosering blant barn i alderen 3-8. Resultater fra den studien, om enn små, viste at høyere doser sannsynligvis er nødvendig, spesielt for yngre barn. Forfattere oppfordret til ytterligere studier av høyere doser i denne aldersgruppen, årsakene til den betydelige variasjonen mellom individene i PK-PD, bedre PD-indekser som kobler medikamenteksponering til behandlingseffekter og enantiomeraktivitet på tvers av alle tre artene før introduksjon av monoenantiomere formuleringer.5

Det gjenstår derfor betydelige lakuner med hensyn til behandling av barn i førskolealder, som bidrar til vedvarende ekskludering av denne sårbare aldersgruppen fra forebyggende cellegiftkampanjer, med ingen av de 28 endemiske afrikanske nasjonene eller Filippinene som for tiden inkluderer barn under alderen. av fire i kontrollprogrammer.2 I denne søknaden foreslår vi et forsøk for å undersøke off-label bruk av PZQ hos barn under fire år. Forsøket vil bli utført på to steder, med høy forekomst av intestinal schistosomiasis på grunn av S. mansoni (Uganda) og S. japonicum (Filippinene) som bruker en toarms enkeltblind, placebokontrollert modifisert cross-over-forsøksdesign blant N=600 barn i alderen 1-4. Barn som er infisert med schistosomiasis vil bli randomisert ved baseline for å motta 40 eller 80 mg/kg PZQ. Etter seks måneder vil vi randomisere halvparten av hver baseline-gruppe på nytt for å motta en behandling med samme dose eller placebo. Dette vil tillate oss å evaluere effekten av 6 versus 12 måneders behandlingsintervaller på nøkkelmål for sykelighet, som, viktigere, vil informere om hyppigheten av behandling som er nødvendig i denne unge aldersgruppen. Vellykket gjennomføring av følgende spesifikke mål for denne rettssaken vil løse de betydelige nevnte hullene:

SA1 For å vurdere PK/PD til PZQ administrert ved forskjellige doseregimer. SA1a For å måle medikamentets effekt i henhold til standard parasitologiske endepunkter (kureringshastighet og eggreduksjonshastighet) ved 4 +/- 1 uker etter PZQ.

SA1b Å utvide PD-endepunkter for medikamenteffektivitet til å inkludere toppmoderne antigentester for nøyaktig å fange gjenværende ormbelastning (sirkulerende katodiske og anodiske antigener (CCA og CAA)).

SA1c For å evaluere PK/PD for begge PZQ-enantiomerer gitt bekymring for at dette varierer på tvers av arter og har variert i studier av S. mansoni.

SA1d For å vurdere rollen til miljøenteropati i inter-individuell variasjon i PZQ-området under kurven (AUC) demonstrert i denne aldersgruppen.

SA2 For å vurdere sikkerheten og effekten av PZQ-behandling (dose og intervall) på nøkkelmål for sykelighet 6 og 12 måneder etter innledende behandling og mekanismer som medierer sykelighet.

SA2a For ytterligere å evaluere sikkerheten ved høyere PZQ-dosering (60 mg/kg), spesielt blant den ustuderte gruppen av svært små barn i alderen 1-2.

SA2b For å evaluere virkningen av ulike doser (40 vs. 80 mg/kg) og varierende doseringsintervaller (hver 6. eller 12. måned) på jernstatus, hemoglobin og alder og kjønnsjustert langsgående vekst og ernæringsstatus som fanget av høyde og vekt for alder, og vekt for høyde z-score som bestemt av WHO Anthro.

SA2c For å evaluere den mekanistiske rollen til miljøenteropati (EE) i patogenesen av skistosomiasis-relaterte sykeligheter. Vi vil fange opp moderne biomarkører for EE, inkludert fekalt kalprotektin, urin laktulose:mannitol-forhold, serumendotoksin, serumendotoksinkjerneantistoff og pro-inflammatoriske cytokiner og bruke Path Modeling-teknikker for å identifisere mekanistiske veier.