Празиквантел у детей в возрасте до 4 лет (PIP)

Более 200 миллионов человек во всем мире инфицированы одним из трех преобладающих видов шистосом, причем более половины случаев инфицирования приходится на детей.1 Недавние исследования выявили тот факт, что у многих детей первые инфекции возникают в возрасте до двух лет, при этом среди детей в возрасте до четырех лет, что отражает преобладание детей старшего возраста и взрослых из того же сообщества.2 Важно отметить, что шистосомоз считается причиной линейной задержки роста, недостаточного питания, анемии и дефицита развития нервной системы у детей старше четырех лет, что составляет значительную часть глобального бремени болезней, вызванных шистосомозом.3 Мало что известно о влиянии шистосомоза на основные заболеваемости среди крайне уязвимой группы детей в возрасте до четырех лет.

В 1980-х годах празиквантел (PZQ) был одобрен для лечения шистосомоза у взрослых и детей в возрасте от четырех лет и старше и по-прежнему одобрен FDA только для этой возрастной группы. В 2008 г. ВОЗ финансировала исследования по изучению безопасности и паразитологической эффективности PZQ в отношении S. haematobium и S. mansoni у детей раннего возраста. Основываясь на этих и других исследованиях, ВОЗ в 2011 г. выпустила отчет, в котором рекомендовалось, чтобы лечение детей дошкольного возраста проходило в рамках «регулярных медицинских услуг»4. Эта рекомендация была основана на исследованиях, в которых не проводилась а) оценка фармакокинетики/динамики (ФК-ФД) в этой возрастной группе, б) оценка паразитологической эффективности у S. japonicum или в) оценка влияния лечения на основные заболевания, связанные с шистосомозом . С того времени co-PI Bustinduy возглавил первое исследование PK-PD PZQ в дозах 40 и 60 мг/кг среди детей в возрасте 3-8 лет. Результаты этого исследования, хотя и небольшие, показали, что, вероятно, необходимы более высокие дозы, особенно для детей младшего возраста. Авторы призвали к дальнейшему изучению более высоких доз в этой возрастной группе, причин значительной межсубъектной вариабельности ФК-ФД, лучших показателей ПД, связывающих воздействие препарата с эффектами лечения, и энантиомерной активности у всех трех видов до введения моноэнантиомерных составов.5

Таким образом, остаются значительные пробелы в отношении лечения детей дошкольного возраста, что способствует постоянному исключению этой уязвимой возрастной группы из кампаний профилактической химиотерапии, поскольку ни в одной из 28 эндемичных по шистосомозу африканских стран или на Филиппинах в настоящее время нет детей младше из четырех в программах управления.2 В этой заявке мы предлагаем исследование для изучения использования PZQ не по прямому назначению у детей в возрасте до четырех лет. Испытание будет проводиться в двух центрах с высокой распространенностью кишечного шистосомоза, вызванного S. mansoni (Уганда) и S. japonicum (Филиппины), с использованием двухгруппового одинарного слепого плацебо-контролируемого модифицированного перекрестного исследования среди N = 600. дети в возрасте 1-4 лет. Дети, инфицированные шистосомозом, будут рандомизированы на исходном уровне для получения 40 или 80 мг/кг PZQ. Через шесть месяцев мы повторно рандомизируем половину каждой исходной группы для получения лечения в той же дозе или плацебо. Это позволит нам оценить влияние интервалов лечения в 6 месяцев по сравнению с 12 месяцами на ключевые показатели заболеваемости, что, что важно, даст информацию о частоте лечения, необходимого в этой молодой возрастной группе. Успешное достижение следующих конкретных целей этого испытания позволит устранить существенные вышеупомянутые пробелы:

SA1 Для оценки ФК/ФД PZQ, вводимого при различных режимах дозирования. SA1a Для измерения эффективности препарата в соответствии со стандартными паразитологическими конечными точками (частота излечения и скорость снижения количества яиц) через 4 +/- 1 неделю после PZQ.

SA1b Расширить конечные точки PD для эффективности лекарств, включив современные тесты на антигены для точного определения остаточной нагрузки гельминтами (циркулирующие катодные и анодные антигены (CCA и CAA)).

SA1c Для оценки ФК/ФД обоих энантиомеров PZQ, учитывая опасения, что они различаются у разных видов и различаются в исследованиях S. mansoni.

SA1d Оценить роль экологической энтеропатии в межиндивидуальной вариабельности площади PZQ под кривой (AUC), продемонстрированной в этой возрастной группе.

SA2 Оценить безопасность и влияние лечения PZQ (доза и интервал) на ключевые показатели заболеваемости через 6 и 12 месяцев после первоначального лечения и механизмы, опосредующие заболеваемость.

SA2a Для дальнейшей оценки безопасности более высоких доз PZQ (60 мг/кг), особенно среди неисследованной группы очень маленьких детей в возрасте 1-2 лет.

SA2b Для оценки влияния различных доз (40 мг/кг против 80 мг/кг) и различных интервалов дозирования (каждые 6 или 12 месяцев) на уровень железа, уровень гемоглобина, а также продольный рост и статус питания с поправкой на возраст и пол по данным роста и веса. для возраста и веса для роста z-значения, определенные ВОЗ Anthro.

SA2c Оценить механистическую роль экологической энтеропатии (ЭЭ) в патогенезе заболеваний, связанных с шистосомозом. Мы собираем современные биомаркеры ЭЭ, включая фекальный кальпротектин, соотношение лактулозы и маннита в моче, эндотоксин в сыворотке, ядро-антитело к эндотоксину в сыворотке и провоспалительные цитокины, и используем методы моделирования путей для определения механистических путей.