Prazykwantel u dzieci w wieku poniżej 4 lat (PIP)

Ponad 200 milionów osób na całym świecie jest zakażonych jednym z trzech dominujących gatunków schistosomów, przy czym ponad połowa infekcji występuje u dzieci.1 Ostatnie badania podkreśliły fakt, że wiele dzieci doświadcza pierwszych infekcji przed ukończeniem drugiego roku życia, a częstość występowania infekcji wśród dzieci poniżej czwartego roku życia, odzwierciedlając rozpowszechnienie starszych dzieci i dorosłych z tej samej społeczności.2 Co ważne, schistosomatozę uważa się za przyczynę liniowego zahamowania wzrostu, niedożywienia, niedokrwistości i deficytów w rozwoju neurologicznym u dzieci w wieku powyżej czterech lat, co stanowi znaczną część globalnego obciążenia chorobami spowodowanymi schistosomatozą.3 Niewiele wiadomo na temat wpływu schistosomatozy na kluczowe choroby wśród bardzo wrażliwej grupy dzieci poniżej czwartego roku życia.

W latach 80-tych prazikwantel (PZQ) został zatwierdzony do leczenia schistosomatozy u dorosłych i dzieci w wieku od czterech lat i pozostaje zatwierdzony przez FDA tylko dla tej grupy wiekowej. W 2008 roku WHO sfinansowała badania dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności parazytologicznej PZQ w kontekście S. haematobium i S. mansoni u małych dzieci. Na podstawie tych i innych badań WHO w 2011 roku wydała raport zalecający traktowanie dzieci w wieku przedszkolnym w ramach „regularnej opieki zdrowotnej”4. To zalecenie oparto na badaniach, które nie a) oceniały farmakokinetyki/dynamiki (PK-PD) w tej grupie wiekowej, b) nie oceniały skuteczności parazytologicznej u S. japonicum ani c) nie oceniały wpływu leczenia na kluczowe choroby związane ze schistosomatozą . Od tego czasu współpracownik PI Bustinduy prowadził pierwsze badanie PK-PD PZQ przy dawce 40 i 60 mg/kg wśród dzieci w wieku 3-8 lat. Wyniki tego badania, choć niewielkie, wykazały, że prawdopodobnie potrzebne są wyższe dawki, szczególnie w przypadku młodszych dzieci. Autorzy nalegali na dalsze badania wyższych dawek w tej grupie wiekowej, przyczyn znacznej zmienności międzyosobniczej PK-PD, lepszych wskaźników PD łączących ekspozycję na lek z efektami leczenia oraz aktywności enancjomerów u wszystkich trzech gatunków przed wprowadzeniem preparatów monoenancjomerycznych.5

W związku z tym nadal istnieją znaczne luki w leczeniu dzieci w wieku przedszkolnym, które przyczyniają się do trwałego wykluczania tej wrażliwej grupy wiekowej z kampanii profilaktycznej chemioterapii, przy czym żaden z 28 krajów afrykańskich, w których występuje endemiczna schistosomatoza, ani na Filipinach nie obejmuje obecnie dzieci poniżej wieku z czterech w programach kontrolnych.2 W tej aplikacji proponujemy próbę zbadania stosowania PZQ poza wskazaniami u dzieci poniżej czwartego roku życia. Badanie zostanie przeprowadzone w dwóch ośrodkach, w których występuje wysoka częstość występowania schistosomatozy jelitowej wywołanej przez S. mansoni (Uganda) i S. japonicum (Filipiny), przy użyciu dwuramiennego, pojedynczo ślepego, kontrolowanego placebo, zmodyfikowanego projektu krzyżowego badania wśród N=600 dzieci w wieku 1-4 lata. Dzieci zakażone schistosomatozą zostaną losowo przydzielone na początku badania do grupy otrzymującej 40 lub 80 mg/kg PZQ. Po sześciu miesiącach ponownie przydzielimy losowo połowę każdej grupy wyjściowej, aby otrzymać leczenie w tej samej dawce lub placebo. Pozwoli nam to ocenić wpływ odstępów między leczeniem wynoszących 6 i 12 miesięcy na kluczowe wskaźniki chorobowości, które, co ważne, wskażą częstotliwość leczenia potrzebnego w tej młodej grupie wiekowej. Pomyślna realizacja następujących konkretnych celów w ramach tego badania pozwoli wypełnić wspomniane istotne luki:

SA1 Ocena PK/PD PZQ podawanego w różnych schematach dawkowania. SA1a Aby zmierzyć skuteczność leku zgodnie ze standardowymi parazytologicznymi punktami końcowymi (wskaźnik wyleczeń i wskaźnik redukcji jaj) 4 +/- 1 tydzień po PZQ.

SA1b Rozszerzenie punktów końcowych PD dotyczących skuteczności leków o najnowocześniejsze testy antygenowe w celu dokładnego wykrycia resztkowego obciążenia robakami (cyrkulacyjne antygeny katodowe i anodowe (CCA i CAA)).

SA1c Aby ocenić PK/PD obu enancjomerów PZQ, biorąc pod uwagę, że różni się to w zależności od gatunku i różniło się w badaniach S. mansoni.

SA1d Ocena roli enteropatii środowiskowej w zmienności międzyosobniczej w obszarze PZQ pod krzywą (AUC) wykazanym w tej grupie wiekowej.

SA2 Ocena bezpieczeństwa i wpływu leczenia PZQ (dawka i przerwa) na kluczowe wskaźniki chorobowości 6 i 12 miesięcy po początkowym leczeniu oraz mechanizmy pośredniczące w chorobowości.

SA2a Dalsza ocena bezpieczeństwa wyższych dawek PZQ (60 mg/kg), szczególnie wśród niebadanej grupy bardzo małych dzieci w wieku 1-2 lat.

SA2b Ocena wpływu różnych dawek (40 vs. 80 mg/kg mc.) i różnych odstępów między kolejnymi dawkami (co 6 lub 12 miesięcy) na poziom żelaza, hemoglobinę oraz dostosowany do wieku i płci wzrost podłużny i stan odżywienia ujęty na podstawie wzrostu i masy ciała dla wieku i wagi dla wzrostu z-score, jak określono przez WHO Anthro.

SA2c Ocena mechanistycznej roli enteropatii środowiskowej (EE) w patogenezie chorób związanych ze schistosomatozą. Zbadamy najnowocześniejsze biomarkery EE, w tym kalprotektynę w kale, stosunek laktulozy do mannitolu w moczu, endotoksynę w surowicy, przeciwciało rdzeniowe wobec endotoksyny w surowicy i cytokiny prozapalne, a także zastosujemy techniki modelowania ścieżki w celu zidentyfikowania szlaków mechanistycznych.