Praziquantel em crianças menores de 4 anos (PIP)

Mais de 200 milhões de indivíduos em todo o mundo estão infectados com uma das três espécies predominantes de esquistossomose, com mais da metade das infecções ocorrendo em crianças.1 Estudos recentes destacam o fato de que muitas crianças experimentam suas primeiras infecções antes dos dois anos de idade, com prevalência de infecção entre crianças menores de quatro anos espelhando a prevalência de crianças mais velhas e adultos da mesma comunidade.2 É importante ressaltar que a esquistossomose tem sido implicada como causa de retardo de crescimento linear, desnutrição, anemia e déficits no neurodesenvolvimento entre crianças com mais de quatro anos de idade, representando uma proporção significativa da carga global de doenças devido à esquistossomose.3 Pouco se sabe sobre o impacto da esquistossomose nas principais morbidades entre o grupo altamente vulnerável de crianças menores de quatro anos.

Na década de 1980, o Praziquantel (PZQ) foi aprovado para o tratamento da esquistossomose entre adultos e crianças de quatro anos ou mais, e permanece aprovado pela FDA apenas para essa faixa etária. Em 2008, a OMS financiou estudos para abordar a segurança e a eficácia parasitológica do PZQ no contexto de S. haematobium e S. mansoni em crianças pequenas. Com base nesses e em outros estudos, a OMS emitiu em 2011 um relatório recomendando que as crianças em idade pré-escolar fossem tratadas como parte de "serviços de saúde regulares".4 Essa recomendação foi baseada em estudos que não a) avaliaram a farmacocinética/dinâmica (PK-PD) nessa faixa etária, b) avaliaram a eficácia parasitológica em S. japonicum ou c) avaliaram o impacto do tratamento nas principais morbidades relacionadas à esquistossomose . Desde aquela época, o co-PI Bustinduy liderou o primeiro estudo de PK-PD de PZQ nas dosagens de 40 e 60 mg/kg entre crianças de 3 a 8 anos. Os resultados desse estudo, embora pequenos, mostraram que provavelmente são necessárias doses mais altas, principalmente para crianças mais novas. Os autores pediram um estudo mais aprofundado de doses mais altas nesta faixa etária, as causas da significativa variabilidade entre indivíduos em PK-PD, melhores índices de DP que ligam a exposição ao medicamento aos efeitos do tratamento e a atividade enantiomérica em todas as três espécies antes da introdução de formulações monoenantioméricas.5

Assim, permanecem lacunas significativas no que diz respeito ao tratamento de crianças em idade pré-escolar, o que contribui para a exclusão persistente deste grupo etário vulnerável das campanhas de quimioterapia preventiva, com nenhuma das 28 nações africanas endêmicas de esquistossomose ou nas Filipinas atualmente incluindo crianças menores de idade de quatro em programas de controle.2 Neste aplicativo, propomos um estudo para investigar o uso off label de PZQ em crianças menores de quatro anos. O estudo será conduzido em dois locais, com alta prevalência de esquistossomose intestinal devido a S. mansoni (Uganda) e S. japonicum (Filipinas), empregando um projeto de estudo cruzado modificado, cego e controlado por placebo de dois braços entre N = 600 crianças de 1 a 4 anos. Crianças infectadas com esquistossomose serão randomizadas no início do estudo para receber 40 ou 80 mg/kg de PZQ. Aos seis meses, randomizaremos novamente metade de cada grupo de linha de base para receber um tratamento na mesma dose ou placebo. Isso nos permitirá avaliar o impacto dos intervalos de tratamento de 6 versus 12 meses nas principais medidas de morbidade que, de maneira importante, informarão a frequência do tratamento necessário nessa faixa etária jovem. A execução bem-sucedida dos seguintes objetivos específicos para este estudo abordará as lacunas significativas acima mencionadas:

SA1 Para avaliar a PK/PD do PZQ administrado em diferentes regimes de dosagem. SA1a Para medir a eficácia do medicamento de acordo com os parâmetros parasitológicos padrão (taxa de cura e taxa de redução de ovos) em 4 +/- 1 semanas após o PZQ.

SA1b Para expandir os parâmetros de DP para a eficácia do medicamento para incluir testes de antígeno de última geração para capturar com precisão a carga residual de vermes (Antígenos catódicos e anódicos circulantes (CCA e CAA)).

SA1c Para avaliar a PK/PD de ambos os enantiômeros PZQ, dada a preocupação de que isso varia entre as espécies e tem variado em estudos de S. mansoni.

SA1d Avaliar o papel da enteropatia ambiental na variabilidade interindividual da área sob a curva (AUC) do PZQ demonstrada nessa faixa etária.

SA2 Avaliar a segurança e o impacto do tratamento com PZQ (dose e intervalo) nas principais medidas de morbidade 6 e 12 meses após o tratamento inicial e mecanismos mediadores da morbidade.

SA2a Para avaliar ainda mais a segurança de uma dosagem mais alta de PZQ (60 mg/kg), particularmente entre o grupo não estudado de crianças muito pequenas de 1 a 2 anos.

SA2b Avaliar o impacto de diferentes doses (40 vs. 80 mg/kg) e intervalos de dosagem variados (a cada 6 ou 12 meses) no status de ferro, hemoglobina e crescimento longitudinal ajustado por idade e sexo e estado nutricional conforme capturado por altura e peso para idade e escores z de peso para altura conforme determinado pelo WHO Anthro.

SA2c Avaliar o papel mecanístico da enteropatia ambiental (EE) na patogênese das morbidades relacionadas à esquistossomose. Capturaremos biomarcadores de última geração de EE, incluindo calprotectina fecal, razão lactulose:manitol na urina, endotoxina sérica, anticorpo central de endotoxina sérica e citocinas pró-inflamatórias e empregaremos técnicas de modelagem de caminho para identificar vias mecanísticas.