CUD 피험자에서 대마초의 주관적 효과에 대한 AEF0117의 효과

대마초 사용이 증가하고 있으며 미국과 대부분의 유럽 국가에서 16세에서 24세 사이의 개인에 대해 30% 이상의 유병률을 가진 서부 국가에서 레크리에이션 및 의료용 대마초 사용이 합법화됨에 따라 더욱 확대될 것입니다. 대마초를 사용하는 사람의 약 9%가 중독됩니다. 대마초를 10대부터 사용하기 시작한 사람은 6명 중 1명, 매일 대마초를 피우는 사람은 25~50%에 달합니다. 가장 취약한 인구(14-25세)에서 대마초 남용의 결과는 매우 심각하며 중독, 뇌 발달 변화, 교육 결과 저하, 인지 장애, 소득 감소, 복지 의존도 증가, 실업 및 관계 감소 등이 포함될 수 있습니다. 삶의 만족. 대마초 사용 장애(CUD)에 사용할 수 있는 약리학적 치료법은 없습니다. 따라서 CUD 치료를 위한 안전하고 효과적인 약물 개발이 시급한 공중 보건 우선 순위입니다.

동물 및 인간 데이터에서 전임상 효능 및 이용 가능한 ADMET는 조사 중인 새로운 연구 약물인 AEF0117이 대마초 남용 장애에 대해 매우 효과적이고 안전한 치료법을 구성할 수 있음을 시사합니다. 이 연구의 목적은 AEF0117이 CUD 환자에서 대마초의 주관적 영향에 어떤 영향을 미치는지 연구하는 것입니다. AEF0117은 마리화나의 활성 성분인 THC와 동일한 뇌 부분에서 작용하며 일시적으로 대마초의 효과 중 일부를 변경할 수 있습니다.

이것은 대마초 사용 장애(CUD)가 있는 건강한 남성 및 임신하지 않은 여성, 비치료 추구, 대마초 흡연 피험자를 대상으로 하는 단일 센터 연구입니다. 연구 설계는 AEF0117을 사용한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 교차 설계, 다중 용량 증량 연구일 것입니다. 이 연구는 1차 목적으로 대마초의 주관적 최고 피크에 대한 위약과 비교하여 AEF0117의 2~4회 용량의 효과를 테스트하도록 설계되었습니다. 2차 목적은 대마초 자체 투여, 대마초 유발 진통 및 대마초 흡연 피험자의 인지 능력에 대한 AEF0117의 효과를 위약과 비교하여 테스트하는 것입니다. 연구 가설은 AEF0117이 대마초의 긍정적 대상 효과(예: '좋은 약물 효과', 높음)의 등급을 감소시키고 위약과 비교하여 대마초 자체 투여를 감소시키고 여기에서 연구된 대마초의 다른 무조건 효과도 감소시킬 것이라는 것입니다. 다음 데이터에 기초하여 AEF0117이 대마초 효과를 길항할 것이라고 가정합니다: (a) AEF0117이 테스트된 THC의 모든 무조건 효과를 길항했음을 보여주는 마우스에서; (b) AEF0117이 THC 유도 도파민 방출을 감소시키는 것을 보여주는 쥐에서, 및 (c) AEF0117이 THC 자가 투여 및 THC 유도의 THC 추구 복직을 길항한다는 것을 보여주는 비인간 영장류에서. 이 연구는 또한 성인 남성 및 임신하지 않은 여성, 치료를 원하지 않는 대마초 사용 장애(CUD)가 있는 대마초 흡연 대상자에서 AEF0117의 다중 경구 투여량을 증가시키는 안전성, 내약성, 약력학(PD) 및 약동학(PK)을 평가하도록 설계되었습니다. . 이 연구에서 피험자는 부작용 모니터링 및 활력 징후 측정을 통해 면밀히 모니터링됩니다. 이 연구는 연구 프로토콜인 GCP(Good Clinical Practices)를 준수하여 수행됩니다. 이 연구의 데이터는 환자에 대한 향후 임상 연구 설계를 지원하는 데 사용될 것입니다.

이 프로토콜은 대마초 사용 장애가 있는 피험자에 대한 AEF0117의 첫 번째 임상 연구와 사람에 대한 AEF0117의 세 번째 임상 연구를 나타내므로 이 환자 모집단의 위험과 이점은 잘 알려져 있지 않습니다. 연구 가설은 AEF0117이 (a) 신호 특이 효과가 CB1(칸나비노이드 수용체 유형 1) 수용체의 활성을 부분적으로만 수정하고 (b) AEF0117 때문에 테스트된 모든 용량에서 대마초 남용자에게서 금단을 촉진하지 않는다는 것입니다. THC의 대부분의 행동 효과를 길항하는 ED50(중간 유효 용량)보다 30배 더 높은 용량에서 THC 의존성 마우스에서 중단을 촉진하지 않았습니다.

이것은 미국에서 수행되는 단일 센터 연구입니다. 대마초 사용 장애가 있는 약 48명의 대마초 흡연 피험자가 AEF0117의 처음 3회 용량 연구에 무작위 배정됩니다. CUD가 있는 16명의 추가 대마초 흡연 피험자는 코호트 4 완료를 위해 연구에 무작위 배정될 수 있습니다. AEF0117의 처음 3회 용량에 대한 연구 기간은 피험자 모집 시작부터 마지막 ​​피험자 마지막 방문까지 최대 10개월로 추정됩니다. . 각 피험자는 스크리닝 방문을 한 다음 최소 14일의 외래 휴약 기간으로 구분된 6일 입원 기간 2회에 포함됩니다. 피험자는 연구 등록 시 서명된 정보에 입각한 동의를 제공합니다. 피험자는 활성 및 위약 연구 약물을 모두 받게 되지만 기간 A 및 기간 B에서 AEF0117 또는 위약을 받을지 여부에 대해서는 맹검 상태로 유지됩니다. 각 기간은 연속 5일의 치료(활성 또는 위약)로 구성됩니다. 하루 관리. 연구 대상과 상호 작용하는 연구원은 대상이 AEF0117을 받는지 또는 위약을 받는지에 대해 눈이 멀게 됩니다.

AEF0117 효과의 용량 반응을 확립하기 위해 AEF0117의 최소 2회의 다중 경구 용량을 시험할 것이다. 예상 목표 용량은 0.2mg(1x 용량이라고 함)입니다. 시작 용량은 0.3x 용량에 해당하는 0.06mg입니다. 예상 용량 범위는 각각 0.1x 및 6x 용량 수준인 0.02 및 1.2 mg 범위입니다. 30x 용량 수준은 건강한 지원자를 대상으로 한 1상 연구에서 이 치료 용량 수준을 넘는 용량에서도 우수한 안전성과 내약성을 입증하여 평가되었습니다. 각 코호트 종료 시, 주요 조사자, 스폰서 및 데이터의 외부 대표로 구성된 데이터 모니터링 컨소시엄에 의해 활성(AEF0117) 대 위약 약물의 기능으로 모든 피험자에 대해 이용 가능한 효능, 안전성 및 내약성 데이터가 검토됩니다. 안전 모니터링 보드(DSMB). 위의 대표자는 이러한 데이터에 대한 맹검되지 않은 중간 보고서(안전성 및 효능 중간 보고서)를 받게 되며 최종 코호트의 데이터에만 맹검되지 않습니다. 코호트 2 및 코호트 3에서 투여되는 용량은 하기 요약된 결정 과정에 따라 결정될 것이다:

첫 번째 코호트 용량: 0.06mg(0.3x 용량) 두 번째 코호트 용량은 다음 중 하나입니다. 0.06mg 용량이 대마초 주관적 효과의 < 70% 감소를 유발하는 경우 0.2mg(1x 용량); 또는 b. 0.06mg 용량이 대마초 주관적 효과의 >70% 감소를 유도하는 경우 0.02mg(0.1x 용량).

두 번째 코호트 용량 = 0.2mg인 경우 세 번째 코호트 용량은 다음 중 하나가 됩니다. 0.2 및 0.06mg 용량이 대마초 자각 효과의 유의한 감소를 유도하지 않는 경우 0.6mg(3x 용량); 또는 b. 0.2mg에서 대마초 주관적 효과의 감소가 0.06mg에서 >인 경우 0.6mg; 또는 다. 0.06mg에 의해 유도된 감소가 ≤ 0.2mg에 의해 유도된 상당한 감소인 경우 0.02mg. 두 번째 코호트 용량 = 0.02mg인 경우 세 번째 코호트 용량: 0.02mg에 의해 유도된 감소가 ≤ 0.06mg에 의해 유도된 감소인 경우 용량은 0.2mg(1x 용량)이 됩니다.

세 번째 코호트 용량 = 0.6mg인 경우 네 번째 코호트 용량은 다음과 같습니다. 0.06, 0.2 및 0.6이 대마초 자각 효과의 유의한 감소를 유도하지 않는 경우 1.2mg(6x 용량); 또는 b. 0.6mg에서 대마초 주관적 효과의 감소가 0.2mg에서 >인 경우 1.2mg.

계획된 용량 증량 스키마는 진행 중인 안전성 및 유효성 데이터를 기반으로 수정될 수 있습니다.

각 용량은 피험자의 독립적인 코호트에서 테스트될 것입니다(용량당 n=16까지 포함되는 것으로 추정됨). 피험자는 대마초 주관적 효과(예: 좋은 약물 효과, 높음)를 약화시키는 데 AEF0117의 효능을 분석할 수 있는 충분한 통계적 검정력이 있음을 보장하기 위해 n=12가 각 용량 코호트를 완료할 때까지 4명의 피험자 그룹으로 모집됩니다.

두 치료 기간(A 및 B)에 대해 적격 피험자는 1일 전 오후 약 1200시간까지 연구 센터에 입장하고 6일 아침까지 연구 시설에 갇혀 있게 됩니다. 1은 기간 A에 AEF0117을, 기간 B에 위약을 투여받습니다. 그룹 2에 무작위 배정된 피험자는 기간 A에 위약을, 기간 B에 AEF0117을 투여받습니다. 이전 1상 연구(AEF0117 101 및 AEF0117-102), 기간 A와 기간 B 사이에 최소 14일의 세척이 예정되어 있습니다.

피험자는 연구일 약 08:00에 깨어나고, 음식 상자를 받고, 활력 징후 측정(앉아 있는 혈압, 맥박, 체중)을 받고 주관적 효과 및 수면 설문지를 작성합니다. AEF0117 또는 위약을 포함하는 연구 약물은 기간 A 및 기간 B 모두의 1-5일의 대략 0900시에 투여될 것입니다.

PK 및 PD(코르티솔, 에스트라디올 및 프로게스테론 제외) 분석을 위한 혈장 샘플은 투여 전, 최초 투여 후 3시간, 9.5시간 및 24시간 및 각각의 6일(5일 마지막 투여 후 24시간)에 채취될 것입니다. 기간. 코르티솔, 에스트라디올 및 프로게스테론 분석은 두 기간의 1일차 및 6일차(5일차의 마지막 투여 후 24시간)에 투약 전 상태에서 얻을 것입니다.

각 연구일에 약 1230시간에 피험자는 대마초 6퍼프(분당 15초 퍼프)의 실험자가 관리하는 '샘플'을 받게 됩니다. 그런 다음 1250시간, 1310시간, 1330시간, 1400시간 및 1415시간에 피험자는 주관적 영향 설문지와 대마초 평가 양식을 작성합니다. 1330시간에 피험자는 인지 작업 배터리도 완료합니다.

1일째, 1430시간에 피험자는 CPT(냉압 테스트)를 사용하여 통증 역치 및 내성에 대한 기준선 평가를 받게 됩니다. 그런 다음 1445시간에 실험자가 투여한 또 다른 대마초 샘플을 받게 됩니다. CPT는 대마초 투여 후 30, 60, 90, 120 및 180분에 반복됩니다.

연구 2일부터 5일까지의 1415시간부터 피험자는 2030시간까지 2.0시간마다 대마초 개별 퍼프(최대 6회 퍼프/시점)를 자가 투여할 수 있는 옵션이 제공됩니다(최대 = 24회 퍼프). 피험자는 연구비($2/퍼프)를 사용하여 대마초 퍼프를 구입해야 합니다.

대마초 자체 투여 및 음식 섭취가 기록되고 기분, 수면, 인지 및 심혈관 효과가 각 연구일 내내 반복적으로 측정될 것입니다. 안전성 모니터링(활력 징후 측정 및 부작용 모니터링)이 연구 내내 수행될 것입니다. 피험자는 각 기간의 6일차에 안전성 평가를 받게 됩니다.

대마초 효과를 평가하기 위한 특정 도구에는 다음이 포함됩니다.

• VAS(Visual Analogue Scales) - 기분, 긍정적 대상 효과, 신체적 증상, 약물 효과, 약물 갈망 및 주관적 수면 평가를 평가하는 44개 항목 VAS 도구입니다. 클러스터 분석을 기반으로 개별 항목 점수의 산술 평균은 44개 항목 VAS를 '좋은 약물 효과', '짜증', '불안', '나쁜 영향', '피곤함' 및 '사회적'을 포함하는 6개의 하위 척도로 줄입니다. 1차 종점으로서 AEF0117의 평가는 대마초의 주관적 효과(예: 좋은 약물 효과, 높음)는 "좋은 약물 효과" 하위 척도를 사용하여 평가됩니다.
• 대마초 평가 양식 - 방금 피운 대마초 효과를 평가하는 5개 항목 VAS 척도입니다.
• 인지 수행 배터리 - 주의력(반응 작업에 대한 지속적인 주의력), 처리 속도(숫자 기호 대체 작업), 인식 메모리(행동 패턴 분리 작업) 및 반응 시간/반응 억제(색상 스트룹)를 측정하는 일련의 4가지 작업입니다.
• 객관적인 수면 측정 - 대상자는 객관적인 수면 결과(예: 수면 대기 시간, 수면 효율성)를 기록하는 Actiwatch® 활동 모니터링 시스템을 착용합니다.
• 수면 설문지 - 수면의 질과 전날 밤에 몇 시간을 잤는지, 연구일 1-6일 아침에 깨어 있는지를 평가하는 7개 항목 VAS 도구.
• 심혈관 효과 - 앉아있는 심박수 및 혈압을 0830시간(기준선, 즉 투여 전) 및 1200시간(약물 투여 후 3시간)에 측정합니다. Sentry II 자동 활력 징후 모니터에 연결된 비우세 팔에 혈압 커프를 배치합니다.
• 음식 섭취 - 각 연구일 내내 피험자가 원하는 대로 다양한 음식을 섭취할 수 있습니다. 음식에 대한 제한 사항에는 자몽, 세비야 오렌지, 탄젤로, 자몽, 오렌지 및 사과 주스가 포함됩니다. 일일 칼로리 섭취량을 계산합니다(피험자의 일일 기록 시간 및 음식 섭취량은 음식물 쓰레기 검사를 통해 확인됩니다).

부작용은 연구 직원과 의학적 관찰 및 연구 전반에 걸쳐 자발적인 보고에 의해 모니터링됩니다. 본 연구에서 사용된 이상반응의 등급체계는 Sibille M., et. 알. 임상 관찰 및 ECG 매개변수에 대한 등급 시스템에 대한 사양은 Sibille M, Patat A, et al.의 간행물을 기반으로 합니다. 활력 징후 및 실험실 매개변수는 FDA 백신 지침(The Biologics Blood Vaccines Guidance Compliance, FDA)을 기반으로 합니다. 계획된 투여량 증량 일정은 효능 및 안전성 데이터에 따라 연구 과정 중에 수정될 수 있습니다. 각 코호트 종료 시, 각 기간의 1일차부터 6일차 아침까지 각 코호트의 효능 및 안전성 데이터는 활성(AEF0117) 대 위약 약물의 함수로서 이 코호트의 모든 피험자에서 데이터에 의해 평가됩니다. 수석 조사자, 후원자 및 DSMB(데이터 안전 모니터링 위원회)의 외부 대표로 구성된 모니터링 컨소시엄입니다. 위의 대표자는 이러한 데이터에 대한 맹검되지 않은 중간 보고서를 받게 되며 최종 코호트의 데이터에 대해서만 맹검되지 않습니다. 용량 증량 평가를 위해 준비된 중간 보고서가 작성되고 다음 용량으로 진행하거나 후속 용량을 수정하기로 결정하는 것은 사전 정의된 규정에 따라 주임 시험자, 후원자 및 DSMB의 외부 대표가 공동으로 수행합니다. 전세. 계획된 용량 증량은 용량의 반복을 포함하도록 수정되어 중간 용량 수준(즉, 더 높거나 더 낮은 용량 증분)으로 증량할 수 있습니다.

그러나 동일한 코호트 내에서 아래에 설명된 약물 관련 중단 기준 중 하나 이상이 관찰되는 경우 동일한 코호트 내에서 용량 증량 및 용량 투여를 중단해야 합니다.

• 기준 1: 모든 심각한(등급 4) 부작용(SAE)의 발생.
• 기준 2: 임의의 주어진 용량에서 AEF0117로 처리된 2명 이상의 대상체에서 임의의 중증(등급 3) 부작용(AE)의 발생(연구 동안 맹검 해제 후 평가됨).

기준 1 또는 2에 도달하는 경우, AE가 조사자, 후원자 및 DSMB의 외부 대표에 의해 연구 약물의 투여와 명백하게 관련이 없고 명확한 증거가 없다고 결정하지 않는 한 용량 증량은 중단될 것입니다. 대체 설명.

• 기준 3: 중등도(등급 2) 유해 사례(AE's)는 다른 피험자의 안전성에 대해 신중하고 면밀한 평가를 유도하는 적어도 안전성 경보입니다. 급속한 악화, 수반되는 실험실 소견, 임상 증상 및 징후가 발생하는 경우 업그레이드가 적용됩니다.
• 기준 4: 3명 이상의 피험자에서 동일한 특성(유사한 이상)의 임상 징후 등급 2의 변화.
• 기준 5: 3명 이상의 피험자에서 동일한 특성(유사한 이상)의 활력 징후 등급 2의 변화.

기준 3, 4 및 5에 도달한 경우, 용량 증량 계획은 용량을 반복하거나, 용량을 낮추거나 용량 증량의 증분을 줄임으로써 수정될 수 있으며 새로운 피험자 코호트로 연구를 계속할 수 있습니다.

이는 최소 기준이지만 피험자에게 위험을 초래할 것으로 간주되고 의뢰자와 시험자 간에 합의된 다른 안전 정보를 기반으로 용량 증량을 중단할 수 있습니다. 용량 증량 결정을 위한 약력학적 종점 및 안전성 평가에 대해 평가된 피험자의 수(즉, 각 용량 수준에서 12-16명의 피험자)는 경험에 기반한 것이며 공식적인 샘플 크기 결정에 기반한 것은 아닙니다.

12명의 완료자의 표본 크기는 약물의 기능으로 주관적 효과의 변화를 감지하는 최소 90%의 통계적 검정력을 제공합니다. 이전 연구에서 관찰된 치료 효과 및 변동성과 AEF0117이 대마초의 긍정적인 주관적 효과(예: '좋은 약물 효과', 높음)의 등급을 감소시킬 것이라는 가설에 근거하여, 12명의 표본 크기는 탐지를 위한 90% 검정력을 가집니다. p = 0.05(양쪽 꼬리)에서 교차 디자인의 100mm VAS 척도에서 36mm의 평균 차이.

기분, 신체 증상, 음식 섭취, 수면, 인지 작업 수행 및 심혈관 효과는 반복 측정 분산 분석(ANOVA) 모델을 사용하여 분석됩니다. 전체 비교 수를 줄이기 위해 최고 주관적 효과 등급의 클러스터 분석이 사용됩니다. Huynh 및 Feldt의 방법을 사용하여 관찰된 측정 대상 내 상관 관계에 따라 자유도가 수정된 F 통계를 기반으로 차이 테스트를 수행합니다. 계획된 대비는 적절한 상호 작용 오류 용어를 사용하는 단일 자유도 비교입니다. 결과는 양측 테스트를 사용하여 p < 0.05에서 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

분산의 반복 측정 분석은 투약 조건(활성 또는 위약 AEF0117)의 함수로서 대마초의 최대 진통 효과를 평가하는 데 사용됩니다. 종속 변수에는 통증 민감도 및 내성, 통증 강도 및 성가심 척도에 의해 평가되는 주관적 통증 효과가 포함됩니다. 각각의 투약 조건에 대해, 기준선 투약 전 CPT 반응의 퍼센트로서 각 참가자에 대한 통증 민감도 및 내성이 계산될 것이다. 결과는 Huynh-Feldt 보정을 사용하여 p-값이 0.05 이하일 때 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

혈장 프레그네놀론, DHEA(데하이드로에피안드로스테론), 테스토스테론, 알로프레그나놀론, 엔도카나비노이드(AEA 및 2AG), 농도는 기술 통계를 사용하여 AEF0117 및 위약에 대해 요약됩니다. 혈청 코티솔, 에스트라디올 및 프로게스테론 농도는 기술 통계를 사용하여 AEF0117 및 위약에 대해 요약될 것이다. 약동학적 분석:

혈장 AEF0117, THC 및 대사산물인 11-OH-THC(11-hydroxy-THC) 및 11-COOH-THC(11-carboxy-THC) 농도는 용량별로 설명적으로 요약되고 그래픽으로 표시됩니다.

AEF0117 및 위약에 대한 안전성 평가(부작용 모니터링, 활력 징후 측정 및 대마초 금단 증상의 출현)가 기술 통계를 사용하여 용량 수준 및 통합 용량별로 요약됩니다.