Effet de AEF0117 sur les effets subjectifs du cannabis chez les sujets CUD

La consommation de cannabis augmente et ne fera que s'intensifier avec la légalisation de l'usage récréatif et médical du cannabis dans les pays occidentaux, avec une prévalence supérieure à 30 % aux États-Unis et dans la plupart des pays européens pour les personnes âgées de 16 à 24 ans. Environ 9 % de ceux qui consomment du cannabis deviendront dépendants. Le nombre monte à environ 1 sur 6 chez ceux qui commencent à consommer du cannabis à l'adolescence et à 25 à 50 % chez ceux qui fument du cannabis quotidiennement. Les conséquences de l'abus de cannabis dans la population la plus sujette (14-25 ans) sont extrêmement graves et peuvent inclure une dépendance, un développement cérébral altéré, de moins bons résultats scolaires, des troubles cognitifs, des revenus inférieurs, une plus grande dépendance à l'aide sociale, le chômage et des relations et Satisfaction de la vie. Il n'existe aucun traitement pharmacologique disponible pour les troubles liés à l'usage du cannabis (CUD). Ainsi, le développement de médicaments sûrs et efficaces pour le traitement de la CUD est une priorité urgente de santé publique.

L'efficacité préclinique et l'ADMET disponible dans les données animales et humaines suggèrent qu'AEF0117, un nouveau médicament expérimental à l'étude, pourrait constituer un traitement très efficace et sûr pour les troubles liés à l'abus de cannabis. Le but de cette recherche est d'étudier comment AEF0117 influence les effets subjectifs du cannabis chez les sujets atteints de CUD. AEF0117 agit dans les mêmes parties du cerveau que le THC, l'ingrédient actif de la marijuana, et peut modifier temporairement certains des effets du cannabis.

Il s'agira d'une étude monocentrique chez des hommes en bonne santé et des femmes non enceintes, ne cherchant pas de traitement, des sujets fumeurs de cannabis présentant un trouble lié à l'usage du cannabis (CUD). La conception de l'étude sera une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, croisée et à doses multiples avec AEF0117. Cette étude est conçue pour tester les effets de deux à quatre doses d'AEF0117 par rapport à un placebo sur les effets subjectifs maximaux du cannabis en tant qu'objectifs principaux. Les objectifs secondaires sont de tester les effets d'AEF0117 par rapport à un placebo sur l'auto-administration de cannabis, sur l'analgésie induite par le cannabis et sur les performances cognitives chez des sujets fumeurs de cannabis. L'hypothèse de l'étude est que l'AEF0117 réduira les notes des effets positifs du cannabis sur le sujet (par exemple, "bon effet de drogue", élevé) et diminuera l'auto-administration de cannabis par rapport au placebo et diminuera également les autres effets inconditionnels du cannabis étudiés ici. Il est supposé que l'AEF0117 antagonisera les effets du cannabis sur la base de données : (a) chez la souris montrant que l'AEF0117 antagonise tous les effets inconditionnés du THC testé ; (b) chez des rats montrant qu'AEF0117 a diminué la libération de dopamine induite par le THC, et (c) chez des primates non humains montrant qu'AEF0117 s'est opposé à l'auto-administration de THC et au rétablissement induit par le THC de la recherche de THC. L'étude est également conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacodynamique (PD) et la pharmacocinétique (PK) de doses orales multiples croissantes d'AEF0117 chez des hommes adultes et des femmes non enceintes, non demandeurs de traitement, sujets fumeurs de cannabis présentant un trouble de consommation de cannabis (CUD) . Dans cette étude, les sujets seront étroitement surveillés grâce à la surveillance des événements indésirables et à la mesure des signes vitaux. Cette étude sera menée dans le respect du protocole d'étude, Bonnes Pratiques Cliniques (BPC). Les données de cette étude seront utilisées pour faciliter la conception de futures études cliniques chez les patients.

Ce protocole représente la première étude clinique d'AEF0117 chez des sujets souffrant de troubles liés à la consommation de cannabis et la troisième étude clinique d'AEF0117 chez l'homme. Par conséquent, les risques et les avantages dans cette population de patients ne sont pas bien connus. L'hypothèse de l'étude est qu'AEF0117 ne précipitera pas le sevrage chez les consommateurs de cannabis à aucune des doses testées car (a) : ses effets spécifiques à la signalisation ne modifient que partiellement l'activité du récepteur CB1 (récepteur aux cannabinoïdes de type 1), et (b) AEF0117 n'a pas précipité le sevrage chez les souris dépendantes du THC à des doses 30 fois supérieures à la DE50 (dose efficace médiane) antagonisant la plupart des effets comportementaux du THC.

Il s'agira d'une étude monocentrique menée aux États-Unis. Environ 48 sujets fumeurs de cannabis présentant un trouble lié à l'usage du cannabis seront randomisés dans l'étude pour les 3 premières doses d'AEF0117. 16 sujets supplémentaires fumeurs de cannabis avec CUD pourraient être randomisés dans l'étude pour compléter la cohorte 4. La durée de l'étude pour les 3 premières doses d'AEF0117 est estimée à 10 mois à partir du début du recrutement des sujets jusqu'à la dernière visite du dernier sujet . Chaque sujet aura une visite de dépistage, puis sera inclus pendant deux périodes d'hospitalisation de 6 jours séparées par une période de sevrage ambulatoire d'au moins 14 jours. Les sujets fourniront un consentement éclairé signé lors de leur inscription à l'étude. Les sujets seront informés qu'ils recevront à la fois un médicament actif et un placebo à l'étude, mais ne sauront pas s'ils recevront AEF0117 ou un placebo pendant la période A et la période B. Chaque période est composée de 5 jours consécutifs de traitement (actif ou placebo), un administrative par jour. Le personnel de recherche qui interagit avec les sujets de l'étude restera également aveugle quant à savoir si les sujets reçoivent AEF0117 ou un placebo.

Au moins deux doses orales multiples d'AEF0117 seront testées afin d'établir une dose-réponse des effets d'AEF0117. La dose cible prévue est de 0,2 mg (appelée 1x dose). La dose initiale sera de 0,06 mg correspondant à la dose 0,3x. La gamme de doses prévues se situera entre 0,02 et 1,2 mg qui sont respectivement les niveaux de dose 0,1x et 6x. Le niveau de dose 30x a été évalué dans des études de phase 1 chez des volontaires sains avec démonstration d'une bonne innocuité et d'une bonne tolérance même à ce niveau de dose suprathérapeutique. À la fin de chaque cohorte, les données disponibles sur l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité seront examinées pour tous les sujets en fonction du médicament actif (AEF0117) par rapport au placebo par un consortium de surveillance des données composé de l'investigateur principal, du promoteur et de représentants externes d'un Data Conseil de surveillance de la sécurité (DSMB). Les représentants ci-dessus recevront un rapport intermédiaire ouvert sur ces données (rapport intermédiaire sur l'innocuité et l'efficacité) et ils ne seront ouverts qu'aux données de la cohorte finalisée. Les doses administrées dans la cohorte 2 et la cohorte 3 seront décidées selon le processus de décision résumé ci-dessous :

Dose de la première cohorte : 0,06 mg (dose 0,3x) La dose de la deuxième cohorte sera soit : a. 0,2 mg (1x dose) si la dose de 0,06 mg induit une diminution < 70% des effets subjectifs du cannabis ; ou b. 0,02 mg (dose 0,1x) si la dose de 0,06 mg induit une réduction > 70 % des effets subjectifs du cannabis.

Dose de la troisième cohorte si la dose de la deuxième cohorte = 0,2 mg, alors la dose sera soit : a. 0,6 mg (3x dose) si les doses de 0,2 et 0,06 mg n'induisent pas de réduction significative des effets subjectifs du cannabis ; ou b. 0,6 mg si la réduction des effets subjectifs du cannabis à 0,2 mg est > à celle à 0,06 mg ; ou c. 0,02 mg si la réduction induite par 0,06 mg est ≤ une réduction significative induite par 0,2 mg. Dose de troisième cohorte si dose de deuxième cohorte = 0,02 mg : alors la dose sera de 0,2 mg (1x dose) si la réduction induite par 0,02 mg est ≤ la réduction induite par 0,06 mg.

Dose de la quatrième cohorte si la dose de la troisième cohorte = 0,6 mg, alors la dose sera : a. 1,2mg (6x dose) si 0,06, 0,2 et 0,6 n'induisent pas de réduction significative des effets subjectifs du cannabis ; ou b. 1,2 mg si la réduction des effets subjectifs du cannabis à 0,6 mg est > à celle à 0,2 mg.

Le schéma d'augmentation de dose prévu peut être modifié en fonction des données d'innocuité et d'efficacité en cours.

Chaque dose sera testée dans une cohorte indépendante de sujets (inclusion estimée jusqu'à n = 16 par dose). Les sujets seront recrutés dans un groupe de 4 sujets jusqu'à ce que n = 12 aient terminé chaque cohorte de doses pour s'assurer qu'il existe une puissance statistique suffisante pour analyser l'efficacité d'AEF0117 dans l'atténuation des effets subjectifs du cannabis (par exemple, bon effet médicamenteux, élevé).

Pour les deux périodes de traitement (A et B), les sujets éligibles seront admis au centre de recherche vers 12h00 l'après-midi précédant le jour 1 et resteront confinés dans le centre de recherche jusqu'au matin du jour 6. Sujets randomisés dans le groupe 1 recevra AEF0117 dans la période A et un placebo dans la période B. Les sujets randomisés dans le groupe 2 recevront un placebo dans la période A et AEF0117 dans la période B. Selon les propriétés pharmacocinétiques de AEF0117 extrapolées à partir des résultats pharmacocinétiques des études de phase I précédentes (AEF0117 101 et AEF0117-102), un minimum de 14 jours de lessivage sera programmé entre la Période A et la Période B.

Les sujets seront réveillés vers 08h00 les jours d'étude, recevront des boîtes de nourriture, subiront des mesures de signes vitaux (pression artérielle assise, pouls, poids) et rempliront un questionnaire sur les effets subjectifs et un questionnaire sur le sommeil. Le médicament à l'étude contenant AEF0117 ou un placebo sera administré à environ 09h00 les jours 1 à 5 de la période A et de la période B.

Des échantillons de plasma pour l'analyse PK et PD (à l'exception du cortisol, de l'estradiol et de la progestérone) seront obtenus à la prédose, 3 h, 9,5 h et 24 h après la première administration et au jour 6 (24 h après la dernière administration au jour 5) de chaque période. L'analyse du cortisol, de l'estradiol et de la progestérone sera obtenue à la pré-dose du jour 1 et du jour 6 (24h après la dernière administration du jour 5) des deux périodes.

Chaque jour d'étude, à environ 12h30, les sujets recevront un « échantillon » administré par l'expérimentateur de 6 bouffées de cannabis (1 bouffée de 5 secondes/minute). Puis à 1250 h, 1310 h, 1330 h, 1400 h et 1415 h, les sujets rempliront un questionnaire sur les effets subjectifs et un formulaire d'évaluation du cannabis. À 13 h 30, les sujets effectueront également une batterie de tâches cognitives.

Le jour 1, à 14h30, les sujets recevront une évaluation de base de leur seuil de douleur et de leur tolérance à l'aide du CPT (test presseur du froid). Ils recevront ensuite à 14h45 un autre échantillon de cannabis administré par l'expérimentateur. Le CPT sera répété à 30, 60, 90, 120 et 180 min après l'administration de cannabis.

À partir de 14 h 15 les jours d'étude 2 à 5, les sujets auront la possibilité de s'auto-administrer des bouffées individuelles de cannabis (jusqu'à 6 bouffées/point dans le temps) toutes les 2 heures jusqu'à 20 h 30 (maximum = 24 bouffées). Les sujets devront acheter les bouffées de cannabis en utilisant leurs allocations d'étude (2 $/bouffée).

L'auto-administration de cannabis et l'apport alimentaire seront enregistrés et l'humeur, le sommeil, les effets cognitifs et cardiovasculaires seront mesurés à plusieurs reprises tout au long de chaque journée d'étude. Une surveillance de la sécurité (mesure des signes vitaux et surveillance des événements indésirables) sera effectuée tout au long de l'étude. Les sujets auront une évaluation de sécurité les jours 6 de chaque période.

Les instruments spécifiques pour évaluer les effets du cannabis comprendront :

• Échelles visuelles analogiques (EVA) - Instrument EVA à 44 éléments qui évalue l'humeur, les effets positifs du sujet, les symptômes physiques, les effets des médicaments, le besoin de drogue et les évaluations subjectives du sommeil. Sur la base d'une analyse par grappes, les moyennes arithmétiques des scores des items individuels réduisent l'EVA à 44 items en six sous-échelles, notamment : « bon effet de la drogue », « irritable », « anxieux », « mauvais effet », « fatigué » et « social ». Comme critère d'évaluation principal, l'évaluation des effets de l'AEF0117 sur les variations maximales des effets subjectifs du cannabis (par ex. bon effet médicamenteux, élevé) sera évalué à l'aide de la sous-échelle « Bon effet médicamenteux ».
• Formulaire d'évaluation du cannabis - Échelle VAS à 5 éléments qui évalue les effets du cannabis qu'ils viennent de fumer.
• Batterie de performance cognitive - Une série de 4 tâches mesurant l'attention (attention soutenue à la tâche de réponse), la vitesse de traitement (tâche de substitution de symboles numériques), la mémoire de reconnaissance (tâche de séparation des modèles comportementaux) et le temps de réaction/l'inhibition de la réponse (Color Stroop).
• Mesures objectives du sommeil - les sujets porteront un système de surveillance d'activité Actiwatch® qui enregistre les résultats objectifs du sommeil (par exemple, la latence du sommeil, l'efficacité du sommeil).
• Questionnaire sur le sommeil - Instrument VAS à 7 éléments qui évalue la qualité du sommeil et le nombre d'heures de sommeil la nuit précédente et l'éveil le matin les jours d'étude 1 à 6.
• Effets cardiovasculaires - la fréquence cardiaque et la pression artérielle en position assise sont mesurées à 08h30 (ligne de base, c'est-à-dire avant la dose) et à 12h00 (3 heures après l'administration du médicament). Un brassard de tension artérielle sera placé sur le bras non dominant avec des connexions à un moniteur de signes vitaux automatisé Sentry II.
• Apport alimentaire - une large gamme d'aliments sera disponible à volonté pour les sujets tout au long de chaque journée d'étude. Les restrictions sur les aliments comprennent les pamplemousses, les oranges de Séville, les tangelos, les jus de pamplemousse, d'orange et de pomme. L'apport calorique quotidien sera calculé (l'enregistrement quotidien par le sujet du temps et de la quantité de nourriture consommée sera vérifié par un examen des déchets alimentaires).

Les événements indésirables seront surveillés par le personnel de recherche et les observations médicales et les rapports spontanés tout au long de l'étude. Le système de notation des événements indésirables utilisé dans cette étude sera le système de notation proposé par Sibille M., et. Al. Les spécifications du système de notation des observations cliniques et des paramètres ECG seront basées sur la publication de Sibille M, Patat A, et al. Les signes vitaux et les paramètres de laboratoire seront basés sur les directives de la FDA sur les vaccins (The Biologics Blood Vaccines Guidance Compliance, FDA). Le calendrier d'augmentation posologique prévu peut être modifié au cours de l'étude en fonction des données d'efficacité et de sécurité. À la fin de chaque cohorte, les données d'efficacité et de sécurité de chaque cohorte du jour 1 au matin du jour 6 de chaque période seront évaluées chez tous les sujets de cette cohorte en fonction du médicament actif (AEF0117) par rapport au médicament placebo par un consortium de surveillance composé de l'investigateur principal, du promoteur et de représentants externes d'un comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB). Les représentants ci-dessus recevront un rapport provisoire non aveugle sur ces données et ils ne seront levés que sur les données de la cohorte finalisée. Des rapports intermédiaires préparés pour l'évaluation de l'escalade de dose seront établis et la décision de passer à la dose suivante ou de modifier la dose suivante sera prise conjointement par l'investigateur principal, le promoteur et les représentants externes du DSMB selon un schéma prédéfini. charte. L'augmentation de dose planifiée peut être modifiée pour inclure la répétition d'une dose, pour augmenter jusqu'à un niveau de dose intermédiaire (c'est-à-dire jusqu'à un incrément de dose supérieur ou inférieur).

Cependant, l'augmentation de la dose et l'administration de la dose au sein d'une même cohorte doivent être interrompues si au moins un des critères d'arrêt liés au médicament décrits ci-dessous est observé au sein de la même cohorte.

• Critère 1 : survenue de tout événement indésirable (EIG) grave (grade 4).
• Critère 2 : Apparition de tout événement indésirable (EI) grave (grade 3) chez 2 sujets ou plus traités par AEF0117 à une dose donnée (évaluée après levée de l'aveugle pendant l'étude).

Dans le cas où le critère 1 ou 2 est atteint, l'augmentation de la dose sera interrompue, à moins que l'EI ne soit déterminé par l'Investigateur, le Promoteur et les représentants externes du DSMB comme étant clairement sans rapport avec l'administration du médicament à l'étude et ait un effet clair. explication alternative.

• Critère 3 : Les événements indésirables (EI) modérés (grade 2) constituent au moins une alerte de sécurité conduisant à une évaluation prudente et plus étroite de la sécurité chez d'autres sujets. Un surclassement s'applique en cas d'aggravation rapide, de résultats de laboratoire concomitants, de symptômes et de signes cliniques.
• Critère 4 : Modifications des signes cliniques de grade 2 de même caractère (anomalie similaire) chez 3 sujets ou plus.
• Critère 5 : Modifications des signes vitaux de grade 2 du même caractère (anomalie similaire) chez 3 sujets ou plus.

Dans le cas où les critères 3, 4 et 5 sont atteints, le schéma d'augmentation de dose peut être modifié en répétant la dose, en diminuant la dose ou en diminuant l'incrément d'augmentation de dose et poursuivre l'étude avec une nouvelle cohorte de sujets.

Bien qu'il s'agisse de critères minimaux, l'augmentation de la dose peut être suspendue sur la base d'autres informations de sécurité considérées comme présentant un risque pour les sujets et convenues entre le promoteur et l'investigateur. Le nombre de sujets évalués pour les critères d'évaluation pharmacodynamiques et les évaluations de l'innocuité pour la détermination de l'escalade de dose (c'est-à-dire 12 à 16 sujets à chaque niveau de dose) est empirique et non basé sur une détermination formelle de la taille de l'échantillon.

Une taille d'échantillon de 12 finissants fournira au moins 90 % de puissance statistique pour détecter les changements dans les effets subjectifs en fonction de la médication. Sur la base des effets et de la variabilité du traitement observés dans une étude antérieure et de l'hypothèse selon laquelle AEF0117 diminuera les évaluations des effets subjectifs positifs du cannabis (par exemple, « bon effet de drogue » ; élevé), une taille d'échantillon de 12 aurait une puissance de 90 % pour détecter une différence moyenne de 36 mm sur une échelle EVA de 100 mm dans un plan croisé à p = 0,05 (bilatéral).

L'humeur, les symptômes physiques, l'apport alimentaire, le sommeil, l'exécution des tâches cognitives et les effets cardiovasculaires seront analysés à l'aide de modèles d'analyse de variance à mesures répétées (ANOVA). Une analyse par grappes des cotes maximales des effets subjectifs afin de réduire le nombre total de comparaisons sera utilisée. Les tests de différences seront basés sur des statistiques F avec des degrés de liberté corrigés, en fonction de la corrélation intra-sujet observée des mesures, en utilisant la méthode de Huynh et Feldt. Les contrastes prévus seront des comparaisons à degré de liberté unique utilisant le terme d'erreur d'interaction approprié. Les résultats seront considérés comme statistiquement significatifs à p < 0,05, en utilisant des tests bilatéraux.

Une analyse de variance à mesures répétées sera utilisée pour évaluer les effets analgésiques maximaux du cannabis en fonction de l'état du médicament (actif ou placebo AEF0117). Les variables dépendantes comprendront la sensibilité et la tolérance à la douleur et les effets subjectifs de la douleur tels qu'évalués par les échelles d'intensité de la douleur et de gêne. Pour chaque condition médicamenteuse, la sensibilité et la tolérance à la douleur seront calculées pour chaque participant en pourcentage de la réponse CPT de base avant le dosage. Les résultats seront considérés comme statistiquement significatifs lorsque les valeurs de p sont égales ou inférieures à 0,05 en utilisant les corrections de Huynh-Feldt.

Prégnénolone plasmatique, DHEA (déhydroépiandrostérone), testostérone, alloprégnanolone, endocannabinoïdes (AEA et 2AG), les concentrations seront résumées pour AEF0117 et le placebo à l'aide de statistiques descriptives. Les concentrations sériques de cortisol, d'estradiol et de progestérone seront résumées pour AEF0117 et le placebo à l'aide de statistiques descriptives. Analyses pharmacocinétiques :

Les concentrations plasmatiques d'AEF0117, de THC et des métabolites 11-OH-THC (11-hydroxy-THC) et 11-COOH-THC (11-carboxy-THC) seront résumées de manière descriptive par dose et affichées graphiquement.

Les évaluations de l'innocuité (surveillance des événements indésirables, mesures des signes vitaux et apparition de signes de sevrage du cannabis) seront résumées pour AEF0117 et le placebo par niveau de dose et doses regroupées à l'aide de statistiques descriptives.