3기 MSI-높음 또는 POLE 돌연변이 결장암에 대한 보조 치료로서 아벨루맙 플러스 5-FU 기반 화학요법 (POLEM)
POLEM: 3기 MSI-High 또는 POLE 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 결장암에 대한 보조 치료로서 아벨루맙 플러스 5-FU 기반 화학 요법: 3상 무작위 연구
이 연구의 목적은 dMMR 및/또는 POLE 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 III기 결장암 환자가 임상적 이점(즉, 표준 플루오로피리미딘 기반 보조 화학요법 후 PD-L1 억제제로부터 무병 및 전체 생존의 개선).
Avelumab은 PD-L1에 결합하여 PD-L1과 PD-1 간의 상호작용을 차단합니다. 이는 항종양 CD8+ T 세포에 대한 PD-L1의 억제 효과를 제거하여 세포독성 T 세포 반응을 회복시킵니다.
이 잘 정의되고 분자적으로 선택된 그룹에 표준 보조 화학요법 후 아벨루맙을 투여하는 근거는 dMMR 및 POLE 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 CRC가 각각 고도 및 초돌연변이 유전적 프로파일을 가지고 있다는 사실에 근거합니다. 면역 체크포인트 관련 단백질의 과발현과 관련된 신생항원의 수. 이 프로파일은 dMMR/MSI-H 전이성 CRC에서 PD-1 억제제의 데이터에 의해 제안된 바와 같이 체크포인트 억제에 대해 매우 민감할 것으로 예상됩니다.
이 연구가 1차 평가변수를 충족하면 표준 화학요법 후 보조 설정에서 Avelumab을 사용하는 것이 dMMR 및/또는 POLE 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 결장암 환자에 대한 치료의 표준이 될 것입니다. 또한 환자 선택을 위한 분자 마커의 가용성을 고려할 때 의료 자금 제공자는 이 치료에 자금을 지원할 가능성이 더 큽니다.
이 연구는 또한 관문 억제제 Avelumab으로 치료받은 dMMR 또는 POLE 돌연변이 CRC 환자의 치료 전후 종양 조직 샘플과 혈액 샘플에 대한 번역 연구 분석을 수행할 수 있는 독특한 기회를 제공합니다.
연구 개요
상세 설명
이것은 근치 수술적 절제술을 받은 환자를 대상으로 표준 플루오로피리미딘 기반 보조 화학요법에 이어 아벨루맙(실험군)을 표준 플루오로피리미딘 기반 보조 화학요법 단독(대조군)과 비교하는 공개 라벨, 다기관, 무작위, 3상 시험입니다. III기 dMMR 또는 POLE 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 결장암. 환자는 dMMR 상태, POLE 돌연변이 및 보조 화학 요법 유형에 대해 1:1 비율로 계층화됩니다(즉, 24주 단일 제제 카페시타빈 화학 요법 대 12주 CAPOX 화학 요법).
통계 설계에 따르면 402명의 환자(팔당 201명)가 무작위 배정됩니다. 50대 미만에서 dMMR 발생률이 10-15%이고 POLE 돌연변이 발생률이 7%라고 가정할 때 연구에 402명의 환자를 모집하기 위해 약 4000명의 참가자를 선별해야 할 것으로 예상됩니다(Tomlinson 그룹의 미공개 데이터 ). 현지 승인을 받고 모든 참여 센터를 시작하는 데 필요한 시간을 고려할 때, 이 연구는 적립을 완료하는 데 최대 36개월이 걸릴 것으로 예상됩니다.
이 시험에서 원발성 종양의 외과적 절제에 대한 금지 기준은 없습니다. 그러나 종양의 절제는 결장직장 전문 외과의에 의해 선택 설정에서 수행될 것으로 예상됩니다.
종양 MMR 상태는 NICE 지침(수술 전 생검 또는 절제 표본에서)에 따라 현지에서 일상적으로 테스트됩니다. 종양이 dMMR인 피험자는 본 연구 동의서에 서명하고 연구 스크리닝 절차를 거칠 수 있습니다. 모든 자격 기준을 충족하는 것으로 확인되면 무작위 배정됩니다. 50세 미만이고 종양이 pMMR인 피험자는 POLE 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이의 집중 분석에 대한 사전 선별 동의서에 서명하도록 요청받을 것입니다. 이것은 Oxford, Headington, John Radcliffe Hospital, Oxford Molecular Diagnostics Centre에서 실시될 것입니다. 이러한 돌연변이가 있는 종양을 가진 사람은 본 연구 동의서에 서명하고 연구 스크리닝 절차를 거칠 수 있습니다. 모든 자격 기준을 충족하는 것으로 확인되면 무작위 배정됩니다.
무작위 배정된 모든 적격 환자는 현지 조사관의 결정에 따라 12주 또는 24주 동안 표준 플루오로피리미딘 기반 보조 화학요법을 받게 됩니다. 보조 화학요법(즉, 24주 단일 제제 플루오로피리미딘 화학요법 또는 12주 이중, 옥살리플라틴 기반 화학요법)의 선택은 무작위화 전에 연구 등록 시 조사자가 선언해야 합니다. 보조 화학 요법의 유형(즉, 단일 제제 카페시타빈 24주 또는 카페시타빈 + 옥살리플라틴 12주). MMR 상태 및 POLE 돌연변이와 함께 층화 요인으로 사용됩니다.
보조 화학요법 종료 시 연구 부문에 무작위 배정된 환자는 추가로 24주 동안 아벨루맙 치료를 받게 됩니다.
치료 완료 후 모든 피험자는 보조 화학 요법 시작부터 최대 7년 동안 추적 관찰됩니다.
절제 표본의 종양 조직 샘플, 재발된 종양의 종양 조직 샘플(해당되는 경우 실행 가능하고 환자 동의 시) 및 보조 치료 동안 연구 시작 시 수집된 연속 혈액 샘플에서 번역 연구의 일부로 상관 바이오마커 분석을 수행합니다. 그리고 후속 조치.
*** POLEM은 중요한 채용 문제에 직면했습니다. 연구에 대한 모집은 원래 목표인 402명에서 등록된 30명의 환자에서 중단되었습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Surrey
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Sutton, Surrey, 영국, SM2 5PT
- Royal Marsden NHS Foundation Trust
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 18세 이상의 남성 또는 여성 피험자
- ECOG PS 0/1
- 조직학적으로 입증된 III기(즉, 모든 T, N1 또는 N2, M0) 결장 선암종(복막 반사 위에 종양의 하부 극이 존재하는 것으로 정의됨, 즉 항문 가장자리에서 최소 15cm ).
- 명확한 절제 마진(즉, >1mm)이 있는 완전히 외과적으로 절제된 종양
- 국소적으로 확인된 결손 불일치 복구(dMMR) 종양(수술 전 생검 샘플 또는 다음 단백질 중 적어도 하나의 절제 표본에서 염색 부족으로 정의됨: MLH1(mutL 동족체 1), MSH2(mutS 동족체 2) , MSH6(mutS 동족체 6), PMS2 또는 중추적으로 확인된 POLE 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 종양(대상에서
- 수술 후 CT 스캔에서 보이는 전이의 부재
- 연구자의 의견에 따라 보조 화학 요법을 금하는 주요 수술 후 합병증 또는 기타 임상 상태의 부재 8. 절대 호중구 수(ANC) ≥1.5 × 109/L, 혈소판 수 ≥100 × 109로 정의되는 적절한 혈액 기능 /L 및 헤모글로빈 ≥9g/dL(모집 전 수혈 허용됨)
9. 총 빌리루빈 수치 ≤1.5 × 정상(ULN) 범위의 상한치 및 AST 및 ALT 수치 ≤2.5 × ULN 10으로 정의되는 적절한 간 기능. Cockcroft-Gault 공식(또는 지역 기관 표준 방법)에 따라 추정된 크레아티닌 청소율 ≥30 mL/min으로 정의되는 적절한 신기능 11. 가임기 여성 선별검사에서 음성 혈청 또는 소변 임신 검사 12. 가임 남성 및 여성은 화학 요법의 마지막 투여 중 및 후 6개월 동안 또는 아벨루맙의 마지막 투여 후 1개월 동안 매우 효과적인 피임 예방 조치를 취하는 데 동의해야 합니다.
제외 기준:
- 직장 종양(복막 반사 아래에 종양의 아래쪽 극이 존재하는 것으로 정의됨 - 즉,
- 수술 후 12주 이내에 보조 화학 요법을 시작할 수 없음
- 결장암의 외과적 절제 전 신보조 전신 화학요법 또는 방사선요법의 투여
- 동종 줄기 세포 이식을 포함한 이전 장기 이식
다음을 포함하는 심각한 급성 또는 만성 감염:
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에 대한 양성 테스트의 알려진 병력
- HBV(B형 간염) 표면 항원 또는 항-HCV(C형 간염) 항체 양성 검사 및 확증적 HCV RNA 검사
면역자극제 투여 시 악화될 수 있는 활동성 자가면역 질환:
- I형 당뇨병, 백반증, 건선, 면역억제 치료가 필요하지 않은 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능 항진증이 있는 피험자는 자격이 있습니다.
- 코르티코스테로이드로 호르몬 대체가 필요한 피험자는 스테로이드가 호르몬 대체 목적으로만 투여되고 프레드니손 또는 이와 동등한 용량이 ≤10mg/일인 경우 적격입니다.
- 최소한의 전신 노출을 초래하는 것으로 알려진 경로(국소, 비강 내, 안구 내 또는 흡입)를 통한 스테로이드 투여는 허용됩니다.
- 단클론 항체(Grade ≥3 NCI-CTCAE v4.0)에 대해 알려진 중증 과민 반응, 아나필락시스 병력 또는 조절되지 않는 천식(즉, 부분적으로 조절되는 천식의 3가지 이상의 특징)
- 등급 >1 NCI-CTCAE v4.0의 이전 요법과 관련된 지속적인 독성; 그러나 보조 치료의 일부로 옥살리플라틴 투여를 계획하지 않는 한 탈모증 및 감각 신경병증 등급 ≤2는 허용됩니다.
- 임신 또는 수유
- 알려진 알코올 또는 약물 남용
- 임상적으로 유의한(즉, 활동성) 심혈관 질환: 뇌혈관 사고/뇌졸중(
- 대장염, 폐렴 및 폐 섬유증(예를 들어, 염증성 장 질환, 조절되지 않는 천식)의 알려진 이력은 조사자의 의견에 따라 시험 치료에 대한 피험자의 내성을 손상시킬 수 있습니다.
- 정보에 입각한 동의를 이해하거나 제공하는 것을 금지하는 모든 정신과적 상태
- 불활성화 백신 투여를 제외하고 아벨루맙 첫 투여 후 4주 이내 및 시험 기간 동안 접종 금지
자궁경부 상피내암종, 피부의 비흑색종성 암종 또는 외과적으로 완치된 유방의 유관 상피내암종과 같은 비침습성 악성종양을 제외한 2년 이내의 기타 침습성 악성종양. 호르몬 치료를 받지 않은 전립선암(T1a 또는 T1b의 종양/결절/전이 단계 또는 전립선 특이 항원 ≥10)의 부수적인 조직학적 소견이 있는 암 피험자는 연구 의사와의 논의가 있을 때까지 포함될 수 있습니다.
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공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 아벨루맙
매주 2회 Avelumab 6개월
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아벨루맙은 PD-L1 세포 표면 리간드에 특이적으로 결합하고 PD-1 세포 표면 수용체와의 상호작용을 차단하는 면역글로불린 G(IgG) 1 아형의 완전 인간 단일클론 항체(MoAb)입니다.
다른 이름들:
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간섭 없음: 개입 없음
표준 보조 5FU 기반 화학 요법 후 환자는 적극적인 개입이 없지만 표준 후속 조치를 시작합니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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1차 종료점: 무병 생존
기간: 3 년
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3년째 무병 생존(DFS).
DFS는 무작위 배정 날짜부터 최초 재발(방사선학적 또는 임상적) 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜까지 측정됩니다.
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3 년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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2차 종료점: 전체 생존
기간: 5세 7세
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5년 및 7년에서의 전체 생존(OS).
OS는 무작위 배정 날짜부터 모든 원인으로 인한 사망 날짜까지 측정됩니다.
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5세 7세
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2차 종료점: 삶의 질
기간: 5 년
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EORTC QLQ C-30(European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire)을 사용하여 삶의 질 데이터를 수집하여 정량화된 건강 관련 삶의 질(HRQoL)
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5 년
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2차 종료점: NCI-CTCAE(이상반응에 대한 공통 용어 기준) 버전 4.0에 따른 조사 의약품의 독성.
기간: 5 년
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NCI-CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 4.0에 따른 독성. 1에서 5까지의 등급 범위를 사용합니다. 특정 조건 및 증상에는 각 수준에 대한 값이 있으며 지침은 다음과 같습니다. 1 - 약함 2 - 보통 3 - 중증 4 - 생명을 위협하는 5 - 사망
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5 년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Tony Dhillon, Bsc,FRCP, PhD, University of Surrey
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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기타 연구 ID 번호
- CCR 4673 POLEM
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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