Avelumab Plus 5-FU-baseret kemoterapi som adjuverende behandling for trin 3 MSI-høj eller POLE-mutant tyktarmskræft (POLEM)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen ≥18 år
2. ECOG PS 0/1
3. Histologisk bevist, stadium III (dvs. ethvert T, N1 eller N2, M0) adenokarcinom i tyktarmen (som defineret ved tilstedeværelsen af ​​den nedre pol af tumoren over den peritoneale refleksion - det vil sige mindst 15 cm fra analmarginen ).
4. Fuldt kirurgisk resekeret tumor med klare resektionsmargener (dvs. >1 mm)
5. Lokalt bekræftet defekt mismatch repair (dMMR) tumor (som defineret ved manglende farvning på enten de præoperative biopsiprøver eller resektionsprøver af mindst et af følgende proteiner: MLH1 (mutL homolog 1), MSH2 (mutS homolog 2) , MSH6 (mutS homolog 6), PMS2 eller centralt bekræftet POLE exonuklease domæne muteret tumor (hos forsøgspersoner
6. Fravær af metastaser som vist ved postoperativ CT-scanning
7. Fravær af større postoperative komplikationer eller andre kliniske tilstande, som efter investigators mening ville kontraindicere adjuverende kemoterapi 8. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret ved absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 × 109/L, trombocyttal ≥900 × 100 /L og hæmoglobin ≥9 g/dL (blodtransfusion før rekruttering er tilladt)

9. Tilstrækkelig leverfunktion defineret ved et totalt bilirubinniveau ≤1,5 ​​× den øvre grænse for normalområdet (ULN) og ASAT- og ALAT-niveauer ≤2,5 × ULN 10. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved en estimeret kreatininclearance ≥30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (eller lokal institutionel standardmetode) 11. Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinder i den fødedygtige alder 12. Fertile mænd og kvinder skal være enige om at tage meget effektive præventionsforanstaltninger under og i 6 måneder efter den sidste dosis kemoterapi eller i 1 måned efter den sidste dosis Avelumab

Ekskluderingskriterier:

1. Rektale tumorer (som defineret ved tilstedeværelsen af ​​tumorens underordnede pol under den peritoneale refleksion - dvs.
2. Manglende evne til at starte adjuverende kemoterapi inden for 12 uger efter operationen
3. Administration af neoadjuverende systemisk kemoterapi eller strålebehandling før kirurgisk resektion af tyktarmskræft
4. Tidligere organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation

5. Betydelige akutte eller kroniske infektioner, herunder blandt andre:

   • kendt historie med at teste positiv test for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)
   • positiv test for HBV (hepatitis B) overfladeantigen eller anti-HCV (hepatitis C) antistof og bekræftende HCV RNA test

6. Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres, når du får et immunstimulerende middel:

   • Personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede
   • Forsøgspersoner, der har behov for hormonudskiftning med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres med henblik på hormonel erstatning og i doser ≤10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
   • Administration af steroider ad en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalation) er acceptabel
7. Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (grad ≥3 NCI-CTCAE v4.0), enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma (det vil sige 3 eller flere træk ved delvist kontrolleret astma)
8. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling af grad >1 NCI-CTCAE v4.0; dog er alopeci og sensorisk neuropati Grad ≤2 acceptabel, medmindre oxaliplatin-administration er planlagt som en del af den adjuverende behandling
9. Graviditet eller amning
10. Kendt alkohol- eller stofmisbrug
11. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (
12. Kendt historie med colitis, lungebetændelse og lungefibrose (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom, ukontrolleret astma), som efter efterforskerens mening kan forringe forsøgspersonens tolerance over for forsøgsbehandling.
13. Enhver psykiatrisk tilstand, der ville forbyde forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke
14. Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis af Avelumab og under forsøget er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner

15. Anden invasiv malignitet inden for 2 år med undtagelse af ikke-invasive maligniteter såsom cervikal carcinom in situ, non-melanomatøst carcinom i huden eller duktalt carcinom in situ i brystet, der er/er blevet kirurgisk helbredt. Kræftindivider med tilfældige histologiske fund af prostatacancer (tumor/knude/metastasestadium af T1a eller T1b eller prostataspecifikt antigen ˂10), som ikke har modtaget hormonbehandling, kan inkluderes, i afventning af en samtale med undersøgelseslægen.

    -