Химиотерапия на основе авелумаба плюс 5-фторурацил в качестве адъювантного лечения рака толстой кишки стадии 3 MSI-High или мутантного рака толстой кишки POLE (POLEM)
POLEM: Химиотерапия на основе авелумаба плюс 5-ФУ в качестве адъювантного лечения рака толстой кишки с мутантным экзонуклеазным доменом MSI-High или POLE стадии 3: рандомизированное исследование фазы 3
Цель этого исследования состоит в том, чтобы определить, получают ли пациенты с раком толстой кишки III стадии клиническую пользу (т.е. улучшение безрецидивной и общей выживаемости) от ингибиторов PD-L1 после стандартной адъювантной химиотерапии на основе фторпиримидина.
Авелумаб связывает PD-L1 и блокирует взаимодействие между PD-L1 и PD-1. Это устраняет подавляющее действие PD-L1 на противоопухолевые CD8+ Т-клетки, что приводит к восстановлению ответа цитотоксических Т-клеток.
Обоснование назначения авелумаба после стандартной адъювантной химиотерапии этой четко определенной, молекулярно отобранной группе основано на том факте, что CRC с мутантными доменами экзонуклеазы dMMR и POLE имеют высоко- и ультрамутантный генетический профиль, соответственно, что приводит к высокой количество неоантигенов с ассоциированной гиперэкспрессией белков, связанных с контрольными точками иммунитета. Ожидается, что этот профиль будет сильно реагировать на ингибирование контрольной точки, о чем свидетельствуют данные об ингибиторах PD-1 в метастатических CRC dMMR / MSI-H.
Если это исследование соответствует первичной конечной точке, использование авелумаба в качестве адъювантной терапии после стандартной химиотерапии станет стандартом лечения пациентов с раком толстой кишки с мутантным экзонуклеазным доменом dMMR и/или POLE. Кроме того, учитывая доступность молекулярных маркеров для отбора пациентов, спонсоры здравоохранения с большей вероятностью будут финансировать это лечение.
Это исследование также предоставляет уникальную возможность провести анализ трансляционных исследований образцов опухолевой ткани до и после лечения и образцов крови пациентов с dMMR или POLE-мутантным CRC, получавших ингибитор контрольных точек авелумаб.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это открытое, многоцентровое, рандомизированное исследование III фазы, сравнивающее стандартную адъювантную химиотерапию на основе фторпиримидина с последующим назначением авелумаба (экспериментальная группа) со стандартной адъювантной химиотерапией на основе фторпиримидина только (контрольная группа) у пациентов, перенесших радикальную хирургическую резекцию по поводу рак толстой кишки с мутацией экзонуклеазного домена dMMR или POLE стадии III. Пациенты будут стратифицированы в соотношении 1:1 по статусу dMMR, мутации POLE и типу адъювантной химиотерапии (т. е. 24 недели монохимиотерапии капецитабином по сравнению с 12 неделями химиотерапии CAPOX).
Согласно статистическому плану, 402 пациента (по 201 в каждой группе) должны быть рандомизированы. Ожидается, что примерно 4000 участников должны будут пройти скрининг, чтобы набрать 402 пациента в исследование, при условии, что частота dMMR составляет 10-15%, а частота мутаций POLE составляет 7% среди лиц моложе 50 лет (неопубликованные данные группы Томлинсона). ). Учитывая время, необходимое для получения одобрения на местном уровне и запуска всех участвующих центров, ожидается, что исследование займет до 36 месяцев для завершения сбора данных.
В этом испытании нет запретительных критериев для хирургической резекции первичной опухоли. Однако ожидается, что резекция опухоли будет проводиться в плановом порядке хирургом-специалистом по колоректальным заболеваниям.
Статус MMR опухоли будет регулярно проверяться на месте в соответствии с рекомендациями NICE (либо в образце предоперационной биопсии, либо в резекционном образце). Субъекты с опухолями dMMR могут подписать согласие на основное исследование и пройти процедуры скрининга исследования. Если будет установлено, что они соответствуют всем критериям приемлемости, они будут рандомизированы. Субъектам моложе 50 лет, у которых опухоли являются pMMR, будет предложено подписать согласие на предварительный скрининг на централизованный анализ мутаций экзонуклеазного домена POLE. Это будет сделано в Оксфордском центре молекулярной диагностики, больнице Джона Рэдклиффа, Хедингтоне, Оксфорд. Те, у кого есть опухоли, содержащие эти мутации, могут подписать основное согласие на исследование и пройти процедуры скрининга исследования. Если будет установлено, что они соответствуют всем критериям приемлемости, они будут рандомизированы.
Все рандомизированные подходящие пациенты будут получать стандартную адъювантную химиотерапию на основе фторпиримидина в течение 12 или 24 недель в зависимости от решения местного исследователя. Выбор адъювантной химиотерапии (например, 24 недели монотерапии фторпиримидином или 12 недель двойной химиотерапии на основе оксалиплатина) должен быть объявлен исследователем при включении в исследование до рандомизации. Тип адъювантной химиотерапии (например, 24 недели монотерапии капецитабином или 12 недель капецитабина плюс оксалиплатин). будет использоваться в качестве фактора стратификации наряду со статусом MMR и мутацией POLE.
По окончании адъювантной химиотерапии пациенты, рандомизированные в исследуемую группу, получат дополнительные 24 недели лечения авелумабом.
После завершения лечения все субъекты будут находиться под наблюдением в течение 7 лет с момента начала адъювантной химиотерапии.
Корреляционный анализ биомаркеров будет проводиться в рамках трансляционного исследования в образцах опухолевой ткани из резекционных образцов, образцах опухолевой ткани из рецидива опухоли (если применимо, осуществимо и с согласия пациента) и серийных образцах крови, собранных при включении в исследование, во время адъювантного лечения. и последующие действия.
*** ПОЛЕМ столкнулся с серьезными проблемами при наборе персонала. Набор в исследование был остановлен на 30 пациентах из первоначально запланированных 402.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Surrey
-
Sutton, Surrey, Соединенное Королевство, SM2 5PT
- Royal Marsden NHS Foundation Trust
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет
- ЭКОГ ПС 0/1
- Гистологически подтвержденная стадия III (т. е. любая T, N1 или N2, M0) аденокарциномы толстой кишки (определяется наличием нижнего полюса опухоли над перитонеальным отражением, то есть не менее 15 см от анального края ).
- Полностью хирургически удаленная опухоль с четкими краями резекции (т. е. > 1 мм)
- Локально подтвержденная опухоль с дефектной репарацией несоответствия (dMMR) (что определяется отсутствием окрашивания либо в предоперационных образцах биопсии, либо в образцах резекции по крайней мере одного из следующих белков: MLH1 (mutL-гомолог 1), MSH2 (mutS-гомолог 2) , MSH6 (гомолог 6 mutS), PMS2 или централизованно подтвержденная опухоль с мутацией экзонуклеазного домена POLE (у субъектов
- Отсутствие метастазов по результатам послеоперационной компьютерной томографии.
- Отсутствие тяжелых послеоперационных осложнений или других клинических состояний, которые, по мнению исследователя, являются противопоказанием к адъювантной химиотерапии /л, а гемоглобин ≥9 г/дл (разрешено переливание крови перед набором)
9. Адекватная функция печени, определяемая уровнем общего билирубина ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН) и уровнями АСТ и АЛТ ≤2,5 × ВГН 10. Адекватная функция почек, определяемая расчетным клиренсом креатинина ≥30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (или стандартному методу местного учреждения) 11. Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при скрининге женщин детородного возраста 12. Фертильные мужчины и женщины должны согласиться принимать высокоэффективные меры контрацепции во время и в течение 6 месяцев после последней дозы химиотерапии или в течение 1 месяца после последней дозы авелумаба.
Критерий исключения:
- Опухоли прямой кишки (что определяется наличием нижнего полюса опухоли ниже перитонеального отражения, т. е.
- Невозможность начать адъювантную химиотерапию в течение 12 недель после операции.
- Назначение неоадъювантной системной химиотерапии или лучевой терапии перед хирургической резекцией рака толстой кишки
- Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток
Серьезные острые или хронические инфекции, включая, среди прочего:
- известная история положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
- положительный тест на поверхностный антиген ВГВ (гепатит В) или антитела к ВГС (гепатит С) и подтверждающий тест на РНК ВГС
Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства:
- Субъекты с диабетом типа I, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
- Субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах ≤10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента.
- Допускается введение стероидов способами, которые, как известно, приводят к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное).
- Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (класс ≥3 по NCI-CTCAE v4.0), анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма (то есть 3 или более признаков частично контролируемой астмы)
- Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией степени >1 NCI-CTCAE v4.0; тем не менее, алопеция и сенсорная невропатия ≤2 степени допустимы, если введение оксалиплатина не планируется как часть адъювантного лечения.
- Беременность или лактация
- Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками
- Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: нарушение мозгового кровообращения/инсульт (
- Наличие в анамнезе колитов, пневмонитов и легочного фиброза (например, воспалительное заболевание кишечника, неконтролируемая астма), которые, по мнению исследователя, могут ухудшить переносимость исследуемого лечения.
- Любое психиатрическое состояние, препятствующее пониманию или предоставлению информированного согласия
- Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
Другие инвазивные злокачественные новообразования в течение 2 лет, за исключением неинвазивных злокачественных новообразований, таких как карцинома шейки матки in situ, немеланоматозная карцинома кожи или протоковая карцинома in situ молочной железы, которые были вылечены хирургическим путем. Субъекты рака со случайными гистологическими находками рака предстательной железы (опухоль/узел/стадия метастазов T1a или T1b или простат-специфический антиген ˂10), которые не получали гормональное лечение, могут быть включены до обсуждения с врачом-исследователем.
-
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Авелумаб
6 месяцев 2 раза в неделю авелумаба
|
Авелумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (MoAb) подтипа иммуноглобулина G (IgG) 1, которое специфически связывается с лигандом клеточной поверхности PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецептором клеточной поверхности PD-1.
Другие имена:
|
|
Без вмешательства: Без вмешательства
После стандартной адъювантной химиотерапии на основе 5FU у пациентов не будет активного вмешательства, но начнется стандартное последующее наблюдение.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Первичная конечная точка: выживаемость без признаков заболевания.
Временное ограничение: 3 года
|
Безрецидивная выживаемость (DFS) через 3 года.
DFS измеряется с даты рандомизации до даты первого рецидива (радиологического или клинического) или смерти от любой причины.
|
3 года
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Вторичная конечная точка: общая выживаемость
Временное ограничение: 5 и 7 лет
|
Общая выживаемость (ОВ) через 5 и 7 лет.
ОВ измеряется с даты рандомизации до даты смерти от любой причины.
|
5 и 7 лет
|
|
Вторичные конечные точки: качество жизни
Временное ограничение: 5 лет
|
Качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL), количественно определяемое путем сбора данных о качестве жизни с использованием EORTC QLQ C-30 (Опросник качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака)
|
5 лет
|
|
Вторичные конечные точки: токсичность исследуемого лекарственного средства в соответствии с NCI-CTCAE (Общие терминологические критерии нежелательных явлений) версии 4.0.
Временное ограничение: 5 лет
|
Токсичность в соответствии с NCI-CTCAE (Общие критерии терминологии для нежелательных явлений) версии 4.0. В нем используется диапазон оценок от 1 до 5. Конкретные состояния и симптомы имеют значения для каждого уровня, рекомендации: 1 - Легкая 2 - Умеренная 3 - Тяжелая 4 - Опасная для жизни 5 - Смерть
|
5 лет
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Tony Dhillon, Bsc,FRCP, PhD, University of Surrey
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания пищеварительной системы
- Патологические процессы
- Новообразования
- Новообразования по локализации
- Желудочно-кишечные новообразования
- Новообразования пищеварительной системы
- Желудочно-кишечные заболевания
- Заболевания толстой кишки
- Кишечные заболевания
- Новообразования кишечника
- Колоректальные новообразования
- Геномная нестабильность
- Новообразования толстой кишки
- Микросателлитная нестабильность
- Противоопухолевые агенты
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Авелумаб
Другие идентификационные номера исследования
- CCR 4673 POLEM
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .