Avelumab Plus 5-FU-basert kjemoterapi som adjuvant behandling for stadium 3 MSI-høy eller POLE-mutant tykktarmskreft (POLEM)
POLEM:Avelumab Plus 5-FU-basert kjemoterapi som adjuvant behandling for stadium 3 MSI-høy eller POLE Exonuclease Domain Mutant Colon Cancer: En fase 3 randomisert studie
Hensikten med denne studien er å bestemme om dMMR og/eller POLE eksonukleasedomene mutant stadium III tykktarmskreftpasienter oppnår klinisk fordel (dvs. forbedring i sykdomsfri og total overlevelse) fra PD-L1-hemmere etter standard fluoropyrimidin-basert adjuvant kjemoterapi.
Avelumab binder PD-L1 og blokkerer interaksjonen mellom PD-L1 og PD-1. Dette fjerner de undertrykkende effektene av PD-L1 på anti-tumor CD8+ T-celler, noe som resulterer i gjenoppretting av cytotoksisk T-cellerespons.
Begrunnelsen for å gi Avelumab etter standard adjuvant kjemoterapi til denne veldefinerte, molekylært utvalgte gruppen er basert på det faktum at dMMR- og POLE-eksonukleasedomene-mutante CRC-er har henholdsvis en svært og ultra-mutert genetisk profil, og dermed fører til en høy antall neo-antigener med assosiert overekspresjon av immunkontrollrelaterte proteiner. Denne profilen forventes å være svært responsiv på sjekkpunkthemming som antydet av data fra PD-1-hemmere i dMMR/MSI-H metastatiske CRC.
Hvis denne studien oppfyller det primære endepunktet, vil bruk av Avelumab i adjuvant setting etter standard kjemoterapi bli standardbehandlingen for pasienter med dMMR og/eller POLE eksonukleasedomene mutant tykktarmskreft. Videre, gitt tilgjengeligheten av molekylære markører for pasientvalg, vil det være mer sannsynlig at finansiører av helsetjenester vil finansiere denne behandlingen.
Denne studien gir også en unik mulighet til å gjennomføre translasjonsforskningsanalyser på tumorvevsprøver før og etter behandling og blodprøver fra dMMR- eller POLE-mutante CRC-pasienter behandlet med sjekkpunkthemmeren Avelumab.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Dette er en åpen, multisenter, randomisert fase III studie som sammenligner standard fluoropyrimidinbasert adjuvant kjemoterapi etterfulgt av Avelumab (eksperimentell arm) med standard fluoropyrimidinbasert adjuvant kjemoterapi alene (kontrollarm) hos pasienter som har gjennomgått radikal kirurgisk reseksjon for stadium III dMMR eller POLE eksonukleasedomene mutant tykktarmskreft. Pasienter vil bli stratifisert i et 1:1-forhold for dMMR-status, POLE-mutasjon og type adjuvant kjemoterapi (dvs. 24 uker med enkeltmiddel capecitabin-kjemoterapi versus 12 uker med CAPOX-kjemoterapi).
I følge det statistiske designet skal 402 pasienter (201 per arm) randomiseres. Det forventes at omtrent 4000 deltakere må screenes for å rekruttere 402 pasienter til studien, forutsatt en forekomst av dMMR på 10-15 % og en forekomst av POLE-mutasjoner på 7 % i under 50-årene (upubliserte data fra Tomlinson-gruppen ). Tatt i betraktning tiden det tar å få lokal godkjenning og å sette i gang alle deltakende sentre, forventes studien å ta opptil 36 måneder å fullføre opptjening.
Det er ingen proskriptive kriterier for kirurgisk reseksjon av primærtumoren i denne studien. Det forventes imidlertid at reseksjon av svulsten vil bli utført i valgfri setting av en kolorektal spesialist.
Tumor MMR-status vil rutinemessig testes lokalt i henhold til NICE-retningslinjene (enten i preoperativ biopsi eller reseksjonsprøve). Forsøkspersoner hvis svulster er dMMR kan signere hovedstudiesamtykket og gjennomgå studiescreeningsprosedyrene. Hvis de blir funnet å oppfylle alle kvalifikasjonskriterier, vil de bli randomisert. Forsøkspersoner som er under 50 og hvis svulster er pMMR, vil bli bedt om å signere et forhåndsscreeningssamtykke for sentralisert analyse av POLE-eksonukleasedomenemutasjoner. Dette vil bli gjort ved Oxford Molecular Diagnostics Centre, John Radcliffe Hospital, Headington, Oxford. De som har svulster som har disse mutasjonene, kan signere hovedstudiesamtykket og gjennomgå studiescreeningsprosedyrene. Hvis de blir funnet å oppfylle alle kvalifikasjonskriterier, vil de bli randomisert.
Alle kvalifiserte pasienter som er randomisert vil motta standard fluoropyrimidin-basert adjuvant kjemoterapi i 12 eller 24 uker avhengig av avgjørelsen fra den lokale etterforskeren. Valget av adjuvant kjemoterapi (dvs. 24 uker med enkeltmiddel fluoropyrimidin kjemoterapi eller 12 uker med dublett, oksaliplatin-basert kjemoterapi) må deklareres av utrederen ved studiestart før randomisering. Type adjuvant kjemoterapi (dvs. 24 uker med enkeltmiddel kapecitabin eller 12 uker med kapecitabin pluss oksaliplatin). vil bli brukt som stratifiseringsfaktor sammen med MMR-status og POLE-mutasjon.
Ved slutten av adjuvant kjemoterapi vil pasienter som er randomisert til undersøkelsesarmen få ytterligere 24 ukers behandling med Avelumab.
Etter avsluttet behandling vil alle forsøkspersoner følges opp i inntil 7 år fra oppstart av adjuvant kjemoterapi.
Korrelative biomarkøranalyser vil bli utført som en del av translasjonsstudien i tumorvevsprøver fra reseksjonsprøvene, tumorvevsprøver fra den residiverende svulsten (hvis aktuelt, gjennomførbart og etter pasientens samtykke) og serieblodprøver tatt ved studiestart, under adjuvant behandling og oppfølging.
*** POLEM møtte betydelige rekrutteringsutfordringer. Rekrutteringen til studien ble stoppet ved 30 pasienter som ble registrert fra det opprinnelige målet på 402.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 3
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Surrey
-
Sutton, Surrey, Storbritannia, SM2 5PT
- Royal Marsden NHS Foundation Trust
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen ≥18 år
- ECOG PS 0/1
- Histologisk bevist, stadium III (dvs. ethvert T, N1 eller N2, M0) adenokarsinom i tykktarmen (som definert ved tilstedeværelsen av den nedre polen til svulsten over den peritoneale refleksjonen - det vil si minst 15 cm fra analmarginen ).
- Fullstendig kirurgisk reseksjonert svulst med klare reseksjonsmarginer (dvs. >1 mm)
- Lokalt bekreftet defekt mismatch repair (dMMR) tumor (som definert av mangel på farging på enten preoperative biopsiprøver eller reseksjonsprøver av minst ett av følgende proteiner: MLH1 (mutL homolog 1), MSH2 (mutS homolog 2) , MSH6 (mutS homolog 6), PMS2 eller sentralt bekreftet POLE eksonukleasedomene mutert tumor (hos forsøkspersoner
- Fravær av metastaser som vist ved postoperativ CT-skanning
- Fravær av større postoperative komplikasjoner eller andre kliniske tilstander som, etter utrederens oppfatning, ville kontraindisere adjuvant kjemoterapi 8. Adekvat hematologisk funksjon definert ved absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 × 109/L, antall blodplater ≥900 × 100 /L, og hemoglobin ≥9 g/dL (blodoverføring før rekruttering er tillatt)
9. Tilstrekkelig leverfunksjon definert av et totalt bilirubinnivå ≤1,5 × den øvre grensen for normalområdet (ULN) og AST- og ALAT-nivåer ≤2,5 × ULN 10. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert av en estimert kreatininclearance ≥30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (eller lokal institusjonell standardmetode) 11. Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for fertile kvinner.
Ekskluderingskriterier:
- Rektale svulster (som definert av tilstedeværelsen av svulstens underordnede pol under peritonealrefleksjonen - det vil si,
- Manglende evne til å starte adjuvant kjemoterapi innen 12 uker etter operasjonen
- Administrering av neoadjuvant systemisk kjemoterapi eller strålebehandling før kirurgisk reseksjon av tykktarmskreft
- Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon
Betydelige akutte eller kroniske infeksjoner inkludert blant annet:
- kjent historie med testing av positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)
- positiv test for HBV (hepatitt B) overflateantigen eller anti-HCV (hepatitt C) antistoff og bekreftende HCV RNA-test
Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du får et immunstimulerende middel:
- Personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke trenger immunsuppressiv behandling er kvalifisert
- Personer som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert dersom steroidene kun administreres for hormonell erstatning og i doser ≤10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
- Administrering av steroider via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalasjon) er akseptabelt
- Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (grad ≥3 NCI-CTCAE v4.0), enhver historie med anafylaksi eller ukontrollert astma (det vil si 3 eller flere trekk ved delvis kontrollert astma)
- Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling av grad >1 NCI-CTCAE v4.0; alopecia og sensorisk nevropati Grad ≤2 er imidlertid akseptabelt med mindre oxaliplatin-administrasjon er planlagt som en del av adjuvant behandling
- Graviditet eller amming
- Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk
- Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (
- Kjent historie med kolitt, lungebetennelse og lungefibrose (for eksempel inflammatorisk tarmsykdom, ukontrollert astma), som etter etterforskerens mening kan svekke pasientens toleranse for prøvebehandling.
- Enhver psykiatrisk tilstand som vil hindre forståelse eller gjengivelse av informert samtykke
- Vaksinasjon innen 4 uker etter den første dosen av Avelumab og under utprøving er forbudt bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner
Annen invasiv malignitet innen 2 år bortsett fra ikke-invasive maligniteter som cervical carcinoma in situ, non-melanomatous carcinoma of the ductal carcinoma in situ av brystet som er/har blitt kirurgisk kurert. Kreftindivider med tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (tumor/knute/metastasestadium av T1a eller T1b eller prostataspesifikt antigen ˂10) som ikke har fått hormonbehandling kan inkluderes i påvente av diskusjon med studielegen.
-
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Avelumab
6 måneder med 2 ukentlige Avelumab
|
Avelumab er et fullstendig humant monoklonalt antistoff (MoAb) av immunoglobulin G (IgG) 1-subtypen som spesifikt binder seg til PD-L1-celleoverflateliganden og blokkerer dens interaksjon med PD-1-celleoverflatereseptoren.
Andre navn:
|
|
Ingen inngripen: Ingen inngrep
Etter standard adjuvant 5FU-basert kjemoterapi, vil pasientene ikke ha noen aktiv intervensjon, men vil starte standard oppfølging.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Primært sluttpunkt: Sykdomsfri overlevelse
Tidsramme: 3 år
|
Sykdomsfri overlevelse (DFS) ved 3 år.
DFS måles fra datoen for randomisering til datoen for første tilbakefall (radiologisk eller klinisk) eller død av en hvilken som helst årsak.
|
3 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sekundært sluttpunkt: Total overlevelse
Tidsramme: 5 og 7 år
|
Total overlevelse (OS) ved 5 og 7 år.
OS måles fra randomiseringsdatoen til datoen for død uansett årsak.
|
5 og 7 år
|
|
Sekundære sluttpunkter: Livskvalitet
Tidsramme: 5 år
|
Helserelatert livskvalitet (HRQoL) kvantifisert ved innsamling av livskvalitetsdata ved hjelp av EORTC QLQ C-30 (European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire)
|
5 år
|
|
Sekundære endepunkter: Toksisitet for undersøkelsesmedisin i henhold til NCI-CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versjon 4.0.
Tidsramme: 5 år
|
Toksisitet i henhold til NCI-CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versjon 4.0. Den bruker en rekke karakterer fra 1 til 5. Spesifikke tilstander og symptomer har verdier for hvert nivå, retningslinjen er: 1 - Mild 2 - Moderat 3 - Alvorlig 4 - Livstruende 5 - Død
|
5 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Tony Dhillon, Bsc,FRCP, PhD, University of Surrey
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i fordøyelsessystemet
- Patologiske prosesser
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Gastrointestinale neoplasmer
- Neoplasmer i fordøyelsessystemet
- Gastrointestinale sykdommer
- Kolonsykdommer
- Tarmsykdommer
- Intestinale neoplasmer
- Kolorektale neoplasmer
- Genomisk ustabilitet
- Kolon neoplasmer
- Mikrosatellitt ustabilitet
- Antineoplastiske midler
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Avelumab
Andre studie-ID-numre
- CCR 4673 POLEM
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .