Op Avelumab Plus 5-FU gebaseerde chemotherapie als adjuvante behandeling voor stadium 3 MSI-High of POLE Mutant colonkanker (POLEM)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van ≥18 jaar
2. ECOG PS 0/1
3. Histologisch bewezen, stadium III (d.w.z. elke T, N1 of N2, M0) adenocarcinoom van de dikke darm (zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van de onderste pool van de tumor boven de peritoneale reflectie - dat wil zeggen, ten minste 15 cm van de anale rand ).
4. Volledig chirurgisch gereseceerde tumor met duidelijke resectiemarges (d.w.z.> 1 mm)
5. Lokaal bevestigde defecte mismatch-reparatie (dMMR) tumor (gedefinieerd door het ontbreken van kleuring op ofwel de pre-operatieve biopsiemonsters of resectiemonsters van ten minste een van de volgende eiwitten: MLH1 (mutL homoloog 1), MSH2 (mutS homoloog 2) , MSH6 (mutS homolog 6), PMS2 of centraal bevestigde POLE exonuclease domein gemuteerde tumor (bij proefpersonen
6. Afwezigheid van metastasen zoals aangetoond door postoperatieve CT-scan
7. Afwezigheid van ernstige postoperatieve complicaties of andere klinische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, adjuvante chemotherapie zouden contra-indiceren 8. Adequate hematologische functie gedefinieerd door absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 109/l, aantal bloedplaatjes ≥100 × 109 /L, en hemoglobine ≥9 g/dL (bloedtransfusie vóór werving is toegestaan)

9. Adequate leverfunctie gedefinieerd door een totaal bilirubinegehalte ≤1,5 ​​× de bovengrens van normaal (ULN) bereik en ASAT- en ALAT-waarden ≤2,5 × ULN 10. Adequate nierfunctie gedefinieerd door een geschatte creatinineklaring ≥30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (of lokale institutionele standaardmethode) 11. Negatieve zwangerschapstest in serum of urine bij screening voor vrouwen die zwanger kunnen worden 12. Vruchtbare mannen en vrouwen moeten overeenkomen zeer effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen tijdens en gedurende 6 maanden na de laatste dosis chemotherapie of gedurende 1 maand na de laatste dosis Avelumab

Uitsluitingscriteria:

1. Rectale tumoren (zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van de onderste pool van de tumor onder de peritoneale reflectie - dat wil zeggen,
2. Onvermogen om adjuvante chemotherapie te starten binnen 12 weken na de operatie
3. Toediening van neoadjuvante systemische chemotherapie of radiotherapie vóór chirurgische resectie van colonkanker
4. Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie

5. Aanzienlijke acute of chronische infecties, waaronder onder andere:

   • bekende geschiedenis van testen positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)
   • positieve test voor HBV (Hepatitis B) oppervlakteantigeen of anti-HCV (Hepatitis C) antilichaam en bevestigende HCV RNA-test

6. Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel:

   • Personen met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking
   • Patiënten die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met het doel van hormonale vervanging en in doses ≤10 mg / dag prednison of equivalent
   • Toediening van steroïden via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intro-oculair of inhalatie) is acceptabel
7. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (graad ≥3 NCI-CTCAE v4.0), een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma (d.w.z. 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk onder controle gebracht astma)
8. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie van Graad >1 NCI-CTCAE v4.0; alopecia en sensorische neuropathie graad ≤2 zijn echter aanvaardbaar, tenzij de toediening van oxaliplatine is gepland als onderdeel van de adjuvante behandeling
9. Zwangerschap of borstvoeding
10. Bekend alcohol- of drugsmisbruik
11. Klinisch significante (d.w.z. actieve) hart- en vaatziekten: cerebrovasculair accident/beroerte (
12. Bekende voorgeschiedenis van colitis, pneumonitis en pulmonale fibrose (bijvoorbeeld inflammatoire darmziekte, ongecontroleerde astma), die, naar de mening van de onderzoeker, de tolerantie van de proefpersoon voor een proefbehandeling zou kunnen aantasten.
13. Elke psychiatrische aandoening die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming verbiedt
14. Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis Avelumab en tijdens de proefperiode is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins

15. Andere invasieve maligniteiten binnen 2 jaar behalve niet-invasieve maligniteiten zoals cervicaal carcinoom in situ, niet-melanomateus huidcarcinoom of ductaal carcinoom in situ van de borst die chirurgisch is/zijn genezen. Kankerpatiënten met incidentele histologische bevindingen van prostaatkanker (tumor/knoop/metastasestadium van T1a of T1b of prostaatspecifiek antigeen ˂10) die geen hormonale behandeling hebben gekregen, kunnen worden opgenomen, in afwachting van een bespreking met de onderzoeksarts.

    -