Chemoterapie založená na Avelumab Plus 5-FU jako adjuvantní léčba rakoviny tlustého střeva s vysokým MSI nebo POLE mutantem stadia 3 (POLEM)
POLEM: Chemoterapie založená na Avelumab Plus 5-FU jako adjuvantní léčba rakoviny tlustého střeva s vysokou MSI-vysokou nebo POLE exonukleázovou doménou stadia 3: Randomizovaná studie fáze 3
Účelem této studie je určit, zda pacienti s dMMR a/nebo mutantem exonukleázové domény ve stádiu III s rakovinou tlustého střeva získají klinický prospěch (tj. zlepšení přežití bez onemocnění a celkového přežití) od inhibitorů PD-L1 po standardní adjuvantní chemoterapii na bázi fluoropyrimidinu.
Avelumab váže PD-L1 a blokuje interakci mezi PD-L1 a PD-1. To odstraňuje supresivní účinky PD-L1 na protinádorové CD8+ T buňky, což vede k obnovení cytotoxické T buněčné odpovědi.
Odůvodnění podávání avelumabu po standardní adjuvantní chemoterapii této dobře definované, molekulárně selektované skupině je založeno na skutečnosti, že dMMR a POLE mutantní CRC domény exonukleázy mají vysoce a ultramutovaný genetický profil, což vede k vysokému počet neoantigenů s asociovanou nadměrnou expresí proteinů souvisejících s imunitním kontrolním bodem. Očekává se, že tento profil bude vysoce citlivý na inhibici kontrolního bodu, jak naznačují údaje o inhibitorech PD-1 v dMMR/MSI-H metastatických CRC.
Pokud tato studie splní primární cílový bod, použití avelumabu v adjuvantní léčbě po standardní chemoterapii by se stalo standardem péče o pacienty s rakovinou tlustého střeva s mutantem exonukleázové domény dMMR a/nebo POLE. Navíc vzhledem k dostupnosti molekulárních markerů pro výběr pacientů by tuto léčbu s větší pravděpodobností financovali poskytovatelé zdravotní péče.
Tato studie také poskytuje jedinečnou příležitost provádět translační výzkumné analýzy vzorků nádorové tkáně před a po léčbě a krevních vzorků od pacientů s dMMR nebo POLE mutant CRC léčených inhibitorem kontrolních bodů Avelumabem.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Toto je otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III srovnávající standardní adjuvantní chemoterapii na bázi fluoropyrimidinu následovanou Avelumabem (experimentální rameno) se standardní adjuvantní chemoterapií na bázi fluoropyrimidinu samotnou (kontrolní rameno) u pacientů, kteří podstoupili radikální chirurgickou resekci stadium III dMMR nebo POLE exonukleázové domény mutantní rakoviny tlustého střeva. Pacienti budou stratifikováni v poměru 1:1 pro stav dMMR, mutaci POLE a typ adjuvantní chemoterapie (tj. 24 týdnů chemoterapie kapecitabinem v monoterapii versus 12 týdnů chemoterapie CAPOX).
Podle statistického uspořádání má být randomizováno 402 pacientů (201 na rameno). Očekává se, že přibližně 4 000 účastníků bude muset projít screeningem, aby bylo možné získat 402 pacientů do studie, za předpokladu výskytu dMMR 10–15 % a výskytu mutací POLE 7 % ve věku do 50 let (nepublikovaná data ze skupiny Tomlinson ). S ohledem na čas potřebný k získání místního souhlasu a zahájení činnosti všech zúčastněných center se očekává, že dokončení akruální analýzy bude trvat až 36 měsíců.
V této studii neexistují žádná proskriptivní kritéria pro chirurgickou resekci primárního tumoru. Očekává se však, že resekce nádoru bude provedena v elektivním nastavení kolorektálním specialistou.
Stav MMR nádoru bude rutinně testován lokálně podle doporučení NICE (buď ve vzorku předoperační biopsie nebo resekčního vzorku). Subjekty, jejichž nádory jsou dMMR, mohou podepsat souhlas s hlavní studií a podstoupit screeningové postupy studie. Pokud se zjistí, že splňují všechna kritéria způsobilosti, budou randomizováni. Subjekty, kterým je méně než 50 let a jejichž nádory jsou pMMR, budou požádány, aby podepsaly souhlas s předběžným screeningem pro centralizovanou analýzu mutací domény exonukleázy POLE. To bude provedeno v Oxford Molecular Diagnostics Centre, John Radcliffe Hospital, Headington, Oxford. Ti, kteří mají nádory obsahující tyto mutace, mohou podepsat souhlas s hlavní studií a podstoupit screeningové postupy studie. Pokud se zjistí, že splňují všechna kritéria způsobilosti, budou randomizováni.
Všichni způsobilí pacienti, kteří jsou randomizováni, dostanou standardní adjuvantní chemoterapii na bázi fluoropyrimidinu po dobu 12 nebo 24 týdnů v závislosti na rozhodnutí místního zkoušejícího. Výběr adjuvantní chemoterapie (tj. 24 týdnů chemoterapie fluoropyrimidinem po dobu 24 týdnů nebo 12 týdnů dubletové chemoterapie na bázi oxaliplatiny) musí být deklarován zkoušejícím při vstupu do studie před randomizací. Typ adjuvantní chemoterapie (tj. 24 týdnů kapecitabinu v monoterapii nebo 12 týdnů kapecitabinu plus oxaliplatiny). bude použit jako stratifikační faktor vedle stavu MMR a mutace POLE.
Na konci adjuvantní chemoterapie dostanou pacienti, kteří jsou randomizováni do hodnoceného ramene, dalších 24 týdnů léčby avelumabem.
Po dokončení léčby budou všechny subjekty sledovány po dobu až 7 let od zahájení adjuvantní chemoterapie.
Korelativní analýzy biomarkerů budou provedeny jako součást translační studie ve vzorcích nádorové tkáně z resekčních vzorků, vzorků nádorové tkáně z relabujícího nádoru (pokud je to možné, proveditelné a se souhlasem pacienta) a sériových krevních vzorků odebraných při vstupu do studie, během adjuvantní léčby a sledování.
*** POLEM se setkal s významnými problémy s náborem. Nábor do studie byl zastaven u 30 pacientů zařazených z původního cíle 402.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Surrey
-
Sutton, Surrey, Spojené království, SM2 5PT
- Royal Marsden NHS Foundation Trust
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Mužské nebo ženské subjekty ve věku ≥18 let
- ECOG PS 0/1
- Histologicky prokázaný adenokarcinom tlustého střeva ve stadiu III (tj. jakýkoli T, N1 nebo N2, M0) (definovaný přítomností dolního pólu tumoru nad peritoneálním odrazem – tj. minimálně 15 cm od análního okraje ).
- Plně chirurgicky resekovaný nádor s jasnými resekčními okraji (tj. >1 mm)
- Lokálně potvrzený tumor s defektní opravou chybného spojení (dMMR) (definovaný nedostatkem barvení buď na vzorcích předoperační biopsie nebo resekčních vzorcích alespoň jednoho z následujících proteinů: MLH1 (mutL homolog 1), MSH2 (mutS homolog 2) , MSH6 (mutS homolog 6), PMS2 nebo centrálně potvrzený tumor s mutací domény exonukleázy POLE (u subjektů
- Absence metastáz, jak ukazuje pooperační CT vyšetření
- Absence velkých pooperačních komplikací nebo jiných klinických stavů, které by podle názoru zkoušejícího byly kontraindikací adjuvantní chemoterapie /L a hemoglobin ≥9 g/dl (krevní transfuze před náborem je povolena)
9. Adekvátní funkce jater definovaná hladinou celkového bilirubinu ≤ 1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN) a hladinami AST a ALT ≤ 2,5 × ULN 10. Adekvátní funkce ledvin definovaná odhadovanou clearance kreatininu ≥30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody) 11. Negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu žen ve fertilním věku 12. Plodní muži a ženy musí souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních opatření během a 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie nebo 1 měsíc po poslední dávce avelumabu
Kritéria vyloučení:
- Rektální nádory (definované přítomností dolního pólu nádoru pod peritoneálním odrazem - tj.
- Nemožnost zahájit adjuvantní chemoterapii do 12 týdnů po operaci
- Podávání neoadjuvantní systémové chemoterapie nebo radioterapie před chirurgickou resekcí karcinomu tlustého střeva
- Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk
Významné akutní nebo chronické infekce, mimo jiné:
- známá historie pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)
- pozitivní test na povrchový antigen HBV (hepatitida B) nebo protilátky proti HCV (hepatitida C) a potvrzující test HCV RNA
Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky:
- Vhodné jsou jedinci s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu
- Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
- Podání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační), je přijatelné
- Známé těžké hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (stupeň ≥3 NCI-CTCAE v4.0), jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nekontrolované astma (tj. 3 nebo více příznaků částečně kontrolovaného astmatu)
- Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií stupněm >1 NCI-CTCAE v4.0; avšak alopecie a senzorická neuropatie stupně ≤2 jsou přijatelné, pokud není plánováno podávání oxaliplatiny jako součást adjuvantní léčby
- Těhotenství nebo kojení
- Známé zneužívání alkoholu nebo drog
- Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (
- Známá anamnéza kolitidy, pneumonitidy a plicní fibrózy (například zánětlivé onemocnění střev, nekontrolované astma), které by podle názoru výzkumníka mohly zhoršit toleranci subjektu ke zkušební léčbě.
- Jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu
- Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během zkoušky je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín
Jiná invazivní malignita do 2 let s výjimkou neinvazivních malignit, jako je cervikální karcinom in situ, nemelanomatózní karcinom kůže nebo duktální karcinom in situ prsu, který byl/byly chirurgicky vyléčen. Subjekty s rakovinou s náhodnými histologickými nálezy rakoviny prostaty (stádium nádoru/uzliny/metastázy T1a nebo T1b nebo prostatického specifického antigenu ˂10), kteří nepodstoupili hormonální léčbu, mohou být zahrnuti, dokud se neprojedná s lékařem studie.
-
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Avelumab
6 měsíců 2x týdně avelumab
|
Avelumab je plně lidská monoklonální protilátka (MoAb) podtypu imunoglobulinu G (IgG) 1, která se specificky váže na PD-L1 buněčný povrchový ligand a blokuje jeho interakci s PD-1 buněčným povrchovým receptorem.
Ostatní jména:
|
|
Žádný zásah: Žádný zásah
Po standardní adjuvantní chemoterapii založené na 5FU nebudou mít pacienti žádnou aktivní intervenci, ale zahájí standardní sledování.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Primární koncový bod: přežití bez onemocnění
Časové okno: 3 roky
|
Přežití bez onemocnění (DFS) po 3 letech.
DFS se měří od data randomizace do data prvního relapsu (radiologického nebo klinického) nebo úmrtí z jakékoli příčiny.
|
3 roky
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Sekundární koncový bod: Celkové přežití
Časové okno: 5 a 7 let
|
Celkové přežití (OS) v 5 a 7 letech.
OS se měří od data randomizace do data úmrtí z jakékoli příčiny.
|
5 a 7 let
|
|
Sekundární koncové body: Kvalita života
Časové okno: 5 let
|
Kvalita života související se zdravím (HRQoL) kvantifikovaná sběrem dat o kvalitě života pomocí EORTC QLQ C-30 (European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire)
|
5 let
|
|
Sekundární koncové body: Toxicita zkoumaného léčivého přípravku podle NCI-CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) verze 4.0.
Časové okno: 5 let
|
Toxicita podle NCI-CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) verze 4.0. Používá rozsah stupňů od 1 do 5. Specifické stavy a symptomy mají hodnoty pro každou úroveň, vodítko je: 1 - Mírná 2 - Střední 3 - Těžká 4 - Život ohrožující 5 - Smrt
|
5 let
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Tony Dhillon, Bsc,FRCP, PhD, University of Surrey
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci trávicího systému
- Patologické procesy
- Novotvary
- Novotvary podle místa
- Gastrointestinální novotvary
- Novotvary trávicího systému
- Gastrointestinální onemocnění
- Onemocnění tlustého střeva
- Střevní nemoci
- Střevní novotvary
- Kolorektální novotvary
- Genomická nestabilita
- Novotvary tlustého střeva
- Nestabilita mikrosatelitů
- Antineoplastická činidla
- Antineoplastická činidla, Imunologická
- Avelumab
Další identifikační čísla studie
- CCR 4673 POLEM
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .