Quimioterapia baseada em Avelumab Plus 5-FU como tratamento adjuvante para câncer de cólon estágio 3 MSI-alto ou polo mutante (POLEM)

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos
2. ECOGPS 0/1
3. Histologicamente comprovado, estágio III (ou seja, qualquer T, N1 ou N2, M0) adenocarcinoma do cólon (conforme definido pela presença do pólo inferior do tumor acima da reflexão peritoneal - ou seja, pelo menos 15 cm da margem anal ).
4. Tumor totalmente ressecado cirurgicamente com margens de ressecção claras (isto é, >1 mm)
5. Tumor de reparo incompatível defeituoso confirmado localmente (dMMR) (conforme definido pela falta de coloração nas amostras de biópsia pré-operatória ou espécimes de ressecção de pelo menos uma das seguintes proteínas: MLH1 (mutL homólogo 1), MSH2 (mutS homólogo 2) , MSH6 (homólogo mutS 6), PMS2 ou tumor com mutação no domínio da exonuclease POLE confirmado centralmente (em indivíduos
6. Ausência de metástases conforme demonstrado pela tomografia computadorizada pós-operatória
7. Ausência de complicações pós-operatórias importantes ou outras condições clínicas que, na opinião do investigador, contraindicariam a quimioterapia adjuvante 8. Função hematológica adequada definida por contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L, contagem de plaquetas ≥100 × 109 /L e hemoglobina ≥9 g/dL (transfusão de sangue antes do recrutamento é permitida)

9. Função hepática adequada definida por um nível de bilirrubina total ≤1,5 ​​× o limite superior da faixa normal (LSN) e níveis de AST e ALT ≤2,5 × LSN 10. Função renal adequada definida por um clearance de creatinina estimado ≥30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local) 11. Teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar 12. Homens e mulheres férteis devem concordar em tomar precauções contraceptivas altamente eficazes durante e por 6 meses após a última dose de quimioterapia ou por 1 mês após a última dose de Avelumabe

Critério de exclusão:

1. Tumores retais (definidos pela presença do polo inferior do tumor abaixo da reflexão peritoneal - isto é,
2. Incapacidade de iniciar quimioterapia adjuvante dentro de 12 semanas após a cirurgia
3. Administração de quimioterapia sistêmica neoadjuvante ou radioterapia antes da ressecção cirúrgica do câncer de cólon
4. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco

5. Infecções agudas ou crônicas significativas, incluindo, entre outras:

   • história conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS)
   • teste positivo para antígeno de superfície do HBV (Hepatite B) ou anticorpo anti-HCV (Hepatite C) e teste confirmatório de RNA do HCV

6. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulador:

   • Indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis
   • Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
   • A administração de esteróides por uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular ou inalação) é aceitável
7. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (Grau ≥3 NCI-CTCAE v4.0), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada (isto é, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada)
8. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior de Grau >1 NCI-CTCAE v4.0; no entanto, alopecia e neuropatia sensorial Grau ≤2 são aceitáveis, a menos que a administração de oxaliplatina seja planejada como parte do tratamento adjuvante
9. Gravidez ou lactação
10. Abuso conhecido de álcool ou drogas
11. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (
12. História conhecida de colite, pneumonite e fibrose pulmonar (por exemplo, doença inflamatória intestinal, asma descontrolada), que, na opinião do investigador, pode prejudicar a tolerância do sujeito ao tratamento experimental.
13. Qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado
14. A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de Avelumabe e durante o teste é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas

15. Outra malignidade invasiva dentro de 2 anos, exceto malignidades não invasivas, como carcinoma cervical in situ, carcinoma não melanoma da pele ou carcinoma ductal in situ da mama que foi/foram curados cirurgicamente. Indivíduos com câncer com achados histológicos incidentais de câncer de próstata (estágio de tumor/nódulo/metástase de T1a ou T1b ou antígeno específico da próstata ˂10) que não receberam tratamento hormonal podem ser incluídos, dependendo de uma discussão com o médico do estudo.

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