Chemioterapia oparta na Avelumab Plus 5-FU jako leczenie uzupełniające w stadium 3 raka okrężnicy z mutacją MSI-High lub POLE (POLEM)
POLEM: Chemioterapia oparta na avelumab plus 5-FU jako leczenie uzupełniające w raku okrężnicy z mutacją w domenie MSI-High lub POLE w stadium 3: badanie z randomizacją fazy 3
Celem tego badania jest określenie, czy pacjenci z rakiem okrężnicy w stadium III z mutacją domeny egzonukleazy dMMR i/lub POLE odnoszą korzyści kliniczne (tj. poprawa przeżycia wolnego od choroby i przeżycia całkowitego) z inhibitorów PD-L1 po standardowej chemioterapii uzupełniającej opartej na fluoropirymidynie.
Awelumab wiąże PD-L1 i blokuje interakcję między PD-L1 i PD-1. Eliminuje to hamujące działanie PD-L1 na przeciwnowotworowe limfocyty T CD8+, co skutkuje przywróceniem cytotoksycznej odpowiedzi limfocytów T.
Uzasadnienie podania awelumabu po standardowej chemioterapii adjuwantowej tej dobrze zdefiniowanej, wyselekcjonowanej molekularnie grupie opiera się na fakcie, że CRC zmutowane w domenie egzonukleazy dMMR i POLE mają odpowiednio wysoce i ultramutowany profil genetyczny, co prowadzi do wysokiego liczba neoantygenów z towarzyszącą nadekspresją białek związanych z immunologicznymi punktami kontrolnymi. Oczekuje się, że ten profil będzie silnie reagował na hamowanie punktu kontrolnego, jak sugerują dane dotyczące inhibitorów PD-1 w przerzutowych CRC dMMR/MSI-H.
Jeśli to badanie spełni pierwszorzędowy punkt końcowy, zastosowanie awelumabu w leczeniu uzupełniającym po standardowej chemioterapii stanie się standardem opieki nad pacjentami z rakiem okrężnicy z mutacją domeny egzonukleazy dMMR i/lub POLE. Ponadto, biorąc pod uwagę dostępność markerów molekularnych do selekcji pacjentów, fundatorzy opieki zdrowotnej byliby bardziej skłonni do finansowania tego leczenia.
Badanie to stanowi również wyjątkową okazję do przeprowadzenia translacyjnych analiz badawczych próbek tkanek guza przed i po leczeniu oraz próbek krwi od pacjentów z CRC z mutacją dMMR lub POLE leczonych inhibitorem punktu kontrolnego awelumabem.
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Jest to otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy, w którym porównuje się standardową chemioterapię uzupełniającą opartą na fluoropirymidynie, a następnie Awelumab (grupa eksperymentalna) ze standardową chemioterapią uzupełniającą opartą na samej fluoropirymidynie (grupa kontrolna) u pacjentów, którzy przeszli radykalną resekcję chirurgiczną z powodu rak jelita grubego ze zmutowaną domeną egzonukleazy stopnia III dMMR lub POLE. Pacjenci zostaną podzieleni na straty w stosunku 1:1 pod względem stanu dMMR, mutacji POLE i rodzaju chemioterapii uzupełniającej (tj. 24 tygodnie chemioterapii kapecytabiną w monoterapii w porównaniu z 12 tygodniami chemioterapii CAPOX).
Zgodnie z projektem statystycznym 402 pacjentów (po 201 na ramię) ma zostać poddanych randomizacji. Oczekuje się, że około 4000 uczestników będzie musiało zostać przebadanych w celu rekrutacji 402 pacjentów do badania, przy założeniu częstości występowania dMMR na poziomie 10-15% oraz występowania mutacji POLE na poziomie 7% u osób poniżej 50 roku życia (dane niepublikowane z grupy Tomlinson ). Biorąc pod uwagę czas wymagany do uzyskania lokalnej zgody i zainicjowania wszystkich uczestniczących ośrodków, oczekuje się, że badanie potrwa do 36 miesięcy.
W tym badaniu nie ma zakazujących kryteriów chirurgicznej resekcji guza pierwotnego. Oczekuje się jednak, że resekcja guza zostanie przeprowadzona w trybie planowym przez specjalistę chirurga jelita grubego.
Status MMR guza będzie rutynowo badany lokalnie zgodnie z wytycznymi NICE (albo w przedoperacyjnej biopsji, albo w próbce resekcji). Osoby, u których guzy są dMMR, mogą podpisać zgodę na udział w badaniu głównym i poddać się procedurom przesiewowym w badaniu. Jeśli okaże się, że spełniają wszystkie kryteria kwalifikowalności, zostaną losowo przydzieleni. Osoby w wieku poniżej 50 lat, u których guzy są pMMR, zostaną poproszone o podpisanie wstępnej zgody na przeprowadzenie scentralizowanej analizy mutacji domeny egzonukleazy POLE. Odbędzie się to w Oxford Molecular Diagnostics Centre, John Radcliffe Hospital, Headington, Oxford. Osoby, które mają guzy niosące te mutacje, mogą podpisać zgodę na badanie główne i przejść procedury badań przesiewowych. Jeśli okaże się, że spełniają wszystkie kryteria kwalifikowalności, zostaną losowo przydzieleni.
Wszyscy kwalifikujący się pacjenci, którzy zostaną zrandomizowani, otrzymają standardową chemioterapię uzupełniającą opartą na fluoropirymidynie przez 12 lub 24 tygodnie, w zależności od decyzji lokalnego badacza. Wybór chemioterapii adjuwantowej (tj. 24-tygodniowa chemioterapia jednoskładnikowa fluoropirymidyną lub 12-tygodniowa chemioterapia dubletowa oparta na oksaliplatynie) musi zostać zadeklarowany przez badacza przy wejściu do badania przed randomizacją. Rodzaj chemioterapii uzupełniającej (tj. 24 tygodnie kapecytabiny w monoterapii lub 12 tygodni kapecytabiny z oksaliplatyną). zostanie użyty jako czynnik stratyfikacyjny obok statusu MMR i mutacji POLE.
Pod koniec chemioterapii adjuwantowej pacjenci przydzieleni losowo do grupy badawczej otrzymają dodatkowe 24 tygodnie leczenia awelumabem.
Po zakończeniu leczenia wszystkie osoby będą objęte obserwacją przez okres do 7 lat od rozpoczęcia chemioterapii uzupełniającej.
Korelacyjne analizy biomarkerów zostaną przeprowadzone w ramach badania translacyjnego w próbkach tkanki guza z próbek po resekcji, próbkach tkanki guza z nawrotu guza (jeśli ma to zastosowanie, wykonalność i za zgodą pacjenta) oraz seryjnych próbkach krwi pobranych na początku badania, podczas leczenia adiuwantowego i kontynuacja.
*** Firma POLEM napotkała istotne wyzwania rekrutacyjne. Rekrutacja do badania została wstrzymana u 30 pacjentów zapisanych z pierwotnego celu 402.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 3
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Surrey
-
Sutton, Surrey, Zjednoczone Królestwo, SM2 5PT
- Royal Marsden NHS Foundation Trust
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat
- ECOG PS 0/1
- Potwierdzony histologicznie gruczolakorak okrężnicy w III stopniu zaawansowania (tj. dowolny T, N1 lub N2, M0) (zdefiniowany jako obecność dolnego bieguna guza powyżej odbicia otrzewnej – czyli co najmniej 15 cm od brzegu odbytu) ).
- Całkowicie usunięty chirurgicznie guz z wyraźnymi marginesami resekcji (tj. >1 mm)
- Lokalnie potwierdzony guz naprawczy wadliwego sparowania (dMMR) (zdefiniowany jako brak wybarwienia na próbkach biopsji przedoperacyjnej lub próbkach resekcji co najmniej jednego z następujących białek: MLH1 (homolog mutL 1), MSH2 (homolog mutS 2) , MSH6 (homolog mutS 6), PMS2 lub potwierdzony centralnie guz z mutacją w domenie egzonukleazy POLE (u osób
- Brak przerzutów wykazano w pooperacyjnym tomografii komputerowej
- Brak poważnych powikłań pooperacyjnych lub innych stanów klinicznych, które w opinii badacza byłyby przeciwwskazaniem do chemioterapii uzupełniającej /L i hemoglobina ≥9 g/dL (dozwolona jest transfuzja krwi przed rekrutacją)
9. Właściwa czynność wątroby określona przez stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 × górna granica normy (GGN) oraz aktywność AST i ALT ≤2,5 × GGN 10. Właściwa czynność nerek określona przez szacowany klirens kreatyniny ≥30 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (lub lokalną standardową metodą instytucjonalną) 11. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego kobiet w wieku rozrodczym 12. Płodni mężczyźni i kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych w trakcie i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii lub przez 1 miesiąc po ostatniej dawce awelumabu
Kryteria wyłączenia:
- Guzy odbytnicy (zdefiniowane jako obecność dolnego bieguna guza poniżej odbicia otrzewnej – tj.
- Niemożność rozpoczęcia chemioterapii uzupełniającej w ciągu 12 tygodni po operacji
- Zastosowanie neoadjuwantowej systemowej chemioterapii lub radioterapii przed chirurgiczną resekcją raka okrężnicy
- Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych
Znaczące ostre lub przewlekłe infekcje, w tym między innymi:
- znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS)
- dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy HBV (wirusowe zapalenie wątroby typu B) lub przeciwciała anty-HCV (wirusowe zapalenie wątroby typu C) i potwierdzający wynik testu HCV RNA
Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego:
- Kwalifikują się osoby z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy nie wymagające leczenia immunosupresyjnego
- Pacjenci wymagający hormonalnej terapii zastępczej za pomocą kortykosteroidów kwalifikują się, jeśli steroidy są podawane wyłącznie w celu hormonalnej terapii zastępczej iw dawkach ≤10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego
- Dopuszczalne jest podawanie steroidów drogą, o której wiadomo, że powoduje minimalne narażenie ogólnoustrojowe (miejscowe, donosowe, do oka lub wziewne)
- Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥3 NCI-CTCAE v4.0), anafilaksja w wywiadzie lub niekontrolowana astma (tj. 3 lub więcej cech astmy częściowo kontrolowanej)
- utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią stopnia >1 NCI-CTCAE v4.0; jednak łysienie i neuropatia czuciowa stopnia ≤2 są dopuszczalne, chyba że w ramach leczenia uzupełniającego planuje się podanie oksaliplatyny
- Ciąża lub laktacja
- Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków
- Klinicznie znacząca (tj. aktywna) choroba układu krążenia: incydent naczyniowo-mózgowy/udar (
- Znana historia zapalenia okrężnicy, zapalenia płuc i zwłóknienia płuc (na przykład nieswoiste zapalenie jelit, niekontrolowana astma), które w opinii badacza mogą upośledzać tolerancję badanego leczenia.
- Każdy stan psychiczny, który uniemożliwia zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody
- Szczepienie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki awelumabu i podczas badania jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych
Inny inwazyjny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat, z wyjątkiem nieinwazyjnych nowotworów złośliwych, takich jak rak szyjki macicy in situ, nieczerniakowy rak skóry lub rak przewodowy in situ piersi, który został/został wyleczony chirurgicznie. Pacjenci z rakiem z przypadkowymi wynikami histologicznymi raka gruczołu krokowego (stadium guza/węzła/przerzutu T1a lub T1b lub antygen specyficzny dla gruczołu krokowego ˂10), którzy nie otrzymywali leczenia hormonalnego, mogą zostać włączeni do czasu omówienia z lekarzem prowadzącym badanie.
-
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Awelumab
6 miesięcy z 2 cotygodniowymi awelumabem
|
Awelumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (MoAb) podtypu immunoglobuliny G (IgG) 1, które swoiście wiąże się z ligandem powierzchniowym komórki PD-L1 i blokuje jego oddziaływanie z receptorem powierzchniowym komórki PD-1.
Inne nazwy:
|
|
Brak interwencji: Brak interwencji
Po standardowej uzupełniającej chemioterapii opartej na 5FU pacjenci nie będą poddani aktywnej interwencji, ale rozpoczną standardową obserwację.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Pierwszorzędowy punkt końcowy: przeżycie wolne od choroby
Ramy czasowe: 3 lata
|
Przeżycie wolne od choroby (DFS) po 3 latach.
DFS mierzy się od daty randomizacji do daty pierwszego nawrotu (radiologicznego lub klinicznego) lub zgonu z dowolnej przyczyny.
|
3 lata
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Drugorzędowy punkt końcowy: całkowite przeżycie
Ramy czasowe: 5 i 7 lat
|
Całkowite przeżycie (OS) po 5 i 7 latach.
OS mierzy się od daty randomizacji do daty zgonu z dowolnej przyczyny.
|
5 i 7 lat
|
|
Drugorzędowe punkty końcowe: jakość życia
Ramy czasowe: 5 lat
|
Jakość życia związana ze zdrowiem (HRQoL) określona ilościowo poprzez zebranie danych dotyczących jakości życia przy użyciu kwestionariusza EORTC QLQ C-30 (Europejskiej Organizacji ds. Badań i Leczenia Nowotworów Jakości Życia)
|
5 lat
|
|
Drugorzędowe punkty końcowe: Toksyczność badanego produktu leczniczego zgodnie z NCI-CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja 4.0.
Ramy czasowe: 5 lat
|
Toksyczność zgodnie z NCI-CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja 4.0. Wykorzystuje zakres stopni od 1 do 5. Określone stany i objawy mają wartości dla każdego poziomu, wytyczna jest następująca: 1 - Łagodna 2 - Umiarkowana 3 - Ciężkie 4 - Zagrażające życiu 5 - Śmierć
|
5 lat
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Główny śledczy: Tony Dhillon, Bsc,FRCP, PhD, University of Surrey
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby Układu Pokarmowego
- Procesy patologiczne
- Nowotwory
- Nowotwory według lokalizacji
- Nowotwory przewodu pokarmowego
- Nowotwory Układu Pokarmowego
- Choroby przewodu pokarmowego
- Choroby okrężnicy
- Choroby jelit
- Nowotwory jelit
- Nowotwory jelita grubego
- Niestabilność genomu
- Nowotwory okrężnicy
- Niestabilność mikrosatelitarna
- Środki przeciwnowotworowe
- Środki przeciwnowotworowe, immunologiczne
- Awelumab
Inne numery identyfikacyjne badania
- CCR 4673 POLEM
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .