Avelumab plus 5-FU-basierte Chemotherapie als adjuvante Behandlung von MSI-High- oder POLE-Mutanten-Darmkrebs im Stadium 3 (POLEM)
POLEM: Avelumab plus 5-FU-basierte Chemotherapie als adjuvante Behandlung von Darmkrebs mit MSI-High- oder POLE-Exonuclease-Domänen-Mutation im Stadium 3: Eine randomisierte Phase-3-Studie
Der Zweck dieser Studie ist es, festzustellen, ob Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III mit dMMR- und/oder POLE-Exonuklease-Domänen-Mutation einen klinischen Nutzen (d. h. Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens) von PD-L1-Inhibitoren nach einer Standard-Fluoropyrimidin-basierten adjuvanten Chemotherapie.
Avelumab bindet PD-L1 und blockiert die Interaktion zwischen PD-L1 und PD-1. Dadurch werden die unterdrückenden Wirkungen von PD-L1 auf Anti-Tumor-CD8+-T-Zellen beseitigt, was zur Wiederherstellung der zytotoxischen T-Zell-Antwort führt.
Der Grund für die Verabreichung von Avelumab nach adjuvanter Standard-Chemotherapie an diese genau definierte, molekular ausgewählte Gruppe basiert auf der Tatsache, dass dMMR- und POLE-Exonukleasedomänen-Mutanten-CRCs ein hoch- bzw. ultra-mutiertes genetisches Profil aufweisen, was zu einem High führt Anzahl von Neo-Antigenen mit damit verbundener Überexpression von Immun-Checkpoint-bezogenen Proteinen. Es wird erwartet, dass dieses Profil stark auf die Checkpoint-Hemmung anspricht, wie die Daten von PD-1-Inhibitoren bei dMMR/MSI-H metastasierten CRCs vermuten lassen.
Wenn diese Studie den primären Endpunkt erreicht, würde die Verwendung von Avelumab im adjuvanten Setting nach einer Standard-Chemotherapie zum Behandlungsstandard für Patienten mit Dickdarmkrebs mit dMMR- und/oder POLE-Exonuklease-Domänen-Mutation. Angesichts der Verfügbarkeit von molekularen Markern für die Patientenauswahl würden Geldgeber des Gesundheitswesens diese Behandlung eher finanzieren.
Diese Studie bietet auch eine einzigartige Gelegenheit, translationale Forschungsanalysen an Tumorgewebeproben vor und nach der Behandlung sowie Blutproben von dMMR- oder POLE-mutierten CRC-Patienten durchzuführen, die mit dem Checkpoint-Inhibitor Avelumab behandelt wurden.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Dies ist eine offene, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie, in der eine Standard-Fluoropyrimidin-basierte adjuvante Chemotherapie gefolgt von Avelumab (experimenteller Arm) mit einer Standard-Fluoropyrimidin-basierten adjuvanten Chemotherapie allein (Kontrollarm) bei Patienten verglichen wird, die sich einer radikalen chirurgischen Resektion unterzogen haben dMMR- oder POLE-Exonuclease-Domänen-Mutanten-Kolonkrebs im Stadium III. Die Patienten werden in einem Verhältnis von 1:1 nach dMMR-Status, POLE-Mutation und Art der adjuvanten Chemotherapie (d. h. 24 Wochen Monotherapie mit Capecitabin versus 12 Wochen CAPOX-Chemotherapie) stratifiziert.
Gemäß dem statistischen Design sollen 402 Patienten (201 pro Arm) randomisiert werden. Es wird erwartet, dass etwa 4000 Teilnehmer gescreent werden müssen, um 402 Patienten für die Studie zu rekrutieren, wobei von einer Inzidenz von dMMR von 10-15 % und einer Inzidenz von POLE-Mutationen von 7 % bei unter 50-Jährigen ausgegangen wird (unveröffentlichte Daten der Tomlinson-Gruppe ). In Anbetracht der Zeit, die erforderlich ist, um die lokale Genehmigung zu erhalten und alle teilnehmenden Zentren zu initiieren, wird die Studie voraussichtlich bis zu 36 Monate dauern, bis sie vollständig erfasst ist.
Es gibt keine Verbotskriterien für die chirurgische Resektion des Primärtumors in dieser Studie. Es wird jedoch erwartet, dass die Resektion des Tumors im elektiven Setting von einem kolorektalen Fachchirurgen durchgeführt wird.
Der Tumor-MMR-Status wird routinemäßig lokal gemäß den NICE-Richtlinien getestet (entweder in der präoperativen Biopsie oder in der Resektionsprobe). Probanden, deren Tumoren dMMR sind, können die Hauptstudieneinwilligung unterzeichnen und sich den Screening-Verfahren der Studie unterziehen. Wenn festgestellt wird, dass sie alle Zulassungskriterien erfüllen, werden sie randomisiert. Patienten, die unter 50 Jahre alt sind und deren Tumoren pMMR sind, werden gebeten, eine Vorabscreening-Einwilligung für die zentralisierte Analyse von POLE-Exonuklease-Domänenmutationen zu unterzeichnen. Dies wird im Oxford Molecular Diagnostics Centre, John Radcliffe Hospital, Headington, Oxford, durchgeführt. Diejenigen, die Tumore haben, die diese Mutationen beherbergen, können die Zustimmung zur Hauptstudie unterzeichnen und sich den Screening-Verfahren der Studie unterziehen. Wenn festgestellt wird, dass sie alle Zulassungskriterien erfüllen, werden sie randomisiert.
Alle in Frage kommenden Patienten, die randomisiert werden, erhalten je nach Entscheidung des örtlichen Prüfarztes für 12 oder 24 Wochen eine Standard-Fluoropyrimidin-basierte adjuvante Chemotherapie. Die Wahl der adjuvanten Chemotherapie (d. h. 24 Wochen Monotherapie mit Fluoropyrimidin oder 12 Wochen Doppeltherapie auf Oxaliplatinbasis) muss vom Prüfarzt bei Studieneintritt vor der Randomisierung erklärt werden. Art der adjuvanten Chemotherapie (d. h. 24 Wochen Monotherapie mit Capecitabin oder 12 Wochen Capecitabin plus Oxaliplatin). wird neben dem MMR-Status und der POLE-Mutation als Stratifizierungsfaktor verwendet.
Am Ende der adjuvanten Chemotherapie erhalten Patienten, die randomisiert dem Untersuchungsarm zugeteilt werden, eine weitere 24-wöchige Behandlung mit Avelumab.
Nach Abschluss der Behandlung werden alle Probanden bis zu 7 Jahre ab Beginn der adjuvanten Chemotherapie nachbeobachtet.
Korrelative Biomarkeranalysen werden im Rahmen der translationalen Studie an Tumorgewebeproben aus den Resektaten, Tumorgewebeproben aus dem rezidivierten Tumor (falls zutreffend, möglich und nach Zustimmung des Patienten) und seriellen Blutproben, die bei Studieneintritt während der adjuvanten Behandlung entnommen wurden, durchgeführt und Nachverfolgung.
*** POLEM stieß auf erhebliche Rekrutierungsprobleme. Die Rekrutierung in die Studie wurde bei 30 Patienten gestoppt, die von der ursprünglichen Zielvorgabe von 402 aufgenommen wurden.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 3
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Surrey
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Sutton, Surrey, Vereinigtes Königreich, SM2 5PT
- Royal Marsden NHS Foundation Trust
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Männliche oder weibliche Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren
- ECOG PS 0/1
- Histologisch nachgewiesenes Adenokarzinom des Dickdarms im Stadium III (d. h. jedes T, N1 oder N2, M0) (definiert durch das Vorhandensein des unteren Pols des Tumors oberhalb der Peritonealreflexion – d. h. mindestens 15 cm vom Analrand entfernt). ).
- Vollständig chirurgisch resezierter Tumor mit klaren Resektionsrändern (d. h. > 1 mm)
- Lokal bestätigter Defekt-Mismatch-Reparatur(dMMR)-Tumor (definiert durch das Fehlen einer Färbung auf entweder den präoperativen Biopsieproben oder den Resektionsproben von mindestens einem der folgenden Proteine: MLH1 (mutL-Homolog 1), MSH2 (mutS-Homolog 2) , MSH6 (mutS-Homolog 6), PMS2 oder zentral bestätigter POLE-Exonukleasedomänen-mutierter Tumor (bei Probanden
- Fehlen von Metastasen, wie durch postoperativen CT-Scan gezeigt
- Fehlen größerer postoperativer Komplikationen oder anderer klinischer Zustände, die nach Meinung des Prüfarztes eine adjuvante Chemotherapie kontraindizieren würden /L und Hämoglobin ≥9 g/dL (Bluttransfusion vor der Rekrutierung ist erlaubt)
9. Angemessene Leberfunktion, definiert durch einen Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × die obere Grenze des Normalbereichs (ULN) und AST- und ALT-Werte ≤ 2,5 × ULN 10. Angemessene Nierenfunktion, definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder der lokalen institutionellen Standardmethode) 11. Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening auf Frauen im gebärfähigen Alter 12. Fruchtbare Männer und Frauen müssen zustimmen, während und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Chemotherapie oder für 1 Monat nach der letzten Dosis von Avelumab hochwirksame Verhütungsmaßnahmen zu treffen
Ausschlusskriterien:
- Rektumtumoren (definiert durch das Vorhandensein des unteren Pols des Tumors unterhalb der Peritonealreflexion - das heißt,
- Unfähigkeit, eine adjuvante Chemotherapie innerhalb von 12 Wochen nach der Operation zu beginnen
- Verabreichung einer neoadjuvanten systemischen Chemotherapie oder Strahlentherapie vor der chirurgischen Resektion von Dickdarmkrebs
- Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation
Signifikante akute oder chronische Infektionen, darunter unter anderem:
- bekannter Test in der Vorgeschichte positiver Test auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)
- positiver Test auf HBV (Hepatitis B)-Oberflächenantigen oder Anti-HCV (Hepatitis C)-Antikörper und bestätigender HCV-RNA-Test
Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird:
- Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind teilnahmeberechtigt
- Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatz und in Dosen von ≤ 10 mg/Tag von Prednison oder Äquivalent verabreicht werden
- Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel
- Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad ≥ 3 NCI-CTCAE v4.0), Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma)
- Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit Grad >1 NCI-CTCAE v4.0; Alopezie und sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 sind jedoch akzeptabel, es sei denn, die Verabreichung von Oxaliplatin ist als Teil der adjuvanten Behandlung geplant
- Schwangerschaft oder Stillzeit
- Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch
- Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (
- Bekannte Vorgeschichte von Colitis, Pneumonitis und Lungenfibrose (z. B. entzündliche Darmerkrankung, unkontrolliertes Asthma), die nach Ansicht des Ermittlers die Verträglichkeit der Studienbehandlung durch den Probanden beeinträchtigen könnte.
- Jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würde
- Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während der Studie ist verboten, außer bei der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen
Andere invasive Malignome innerhalb von 2 Jahren außer nicht invasiven Malignomen wie Zervixkarzinom in situ, nicht-melanomatöses Karzinom der Haut oder duktales Karzinom in situ der Brust, das/die chirurgisch geheilt wurde/n. Krebspatienten mit histologischen Zufallsbefunden von Prostatakrebs (Tumor-/Knoten-/Metastasenstadium T1a oder T1b oder prostataspezifisches Antigen ˂10), die keine Hormonbehandlung erhalten haben, können nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
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Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Avelumab
6 Monate 2 mal wöchentlich Avelumab
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Avelumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper (MoAb) des Subtyps Immunglobulin G (IgG) 1, der spezifisch an den PD-L1-Zelloberflächenliganden bindet und dessen Wechselwirkung mit dem PD-1-Zelloberflächenrezeptor blockiert.
Andere Namen:
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Kein Eingriff: Kein Eingriff
Nach einer standardmäßigen adjuvanten 5FU-basierten Chemotherapie erhalten die Patienten keine aktive Intervention, sondern beginnen mit der standardmäßigen Nachsorge.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Primärer Endpunkt: Krankheitsfreies Überleben
Zeitfenster: 3 Jahre
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Krankheitsfreies Überleben (DFS) nach 3 Jahren.
Das DFS wird vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des ersten Rückfalls (radiologisch oder klinisch) oder des Todes jeglicher Ursache gemessen.
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3 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Sekundärer Endpunkt: Gesamtüberleben
Zeitfenster: 5 und 7 Jahre
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Gesamtüberleben (OS) nach 5 und 7 Jahren.
Das OS wird vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des Todes jeglicher Ursache gemessen.
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5 und 7 Jahre
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Sekundäre Endpunkte: Lebensqualität
Zeitfenster: 5 Jahre
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Gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) quantifiziert durch Erhebung von Lebensqualitätsdaten mit dem EORTC QLQ C-30 (European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire)
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5 Jahre
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Sekundäre Endpunkte: Toxizität des Prüfpräparats gemäß NCI-CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Version 4.0.
Zeitfenster: 5 Jahre
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Toxizität gemäß NCI-CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Version 4.0. Es verwendet eine Reihe von Noten von 1 bis 5. Spezifische Zustände und Symptome haben Werte für jede Stufe, Richtlinie ist: 1 – Leicht 2 – Mäßig 3 – Schwer 4 – Lebensbedrohlich 5 – Tod
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5 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Tony Dhillon, Bsc,FRCP, PhD, University of Surrey
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Verdauungssystems
- Pathologische Prozesse
- Neubildungen
- Neubildungen nach Standort
- Gastrointestinale Neubildungen
- Neoplasmen des Verdauungssystems
- Magen-Darm-Erkrankungen
- Darmerkrankungen
- Darmerkrankungen
- Darmtumoren
- Kolorektale Neubildungen
- Genomische Instabilität
- Darmneoplasmen
- Mikrosatelliten-Instabilität
- Antineoplastische Mittel
- Antineoplastische Mittel, immunologische
- Avelumab
Andere Studien-ID-Nummern
- CCR 4673 POLEM
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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