Avelumab más quimioterapia basada en 5-FU como tratamiento adyuvante para el cáncer de colon mutante en estadio 3 MSI alto o POLE (POLEM)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos de ≥18 años
2. ECOG PS 0/1
3. Adenocarcinoma de colon en estadio III (es decir, cualquier T, N1 o N2, M0) comprobado histológicamente (como se define por la presencia del polo inferior del tumor por encima del reflejo peritoneal, es decir, al menos a 15 cm del margen anal ).
4. Tumor completamente resecado quirúrgicamente con márgenes de resección claros (es decir, >1 mm)
5. Tumor de reparación de desajuste defectuoso (dMMR) confirmado localmente (como se define por la falta de tinción en las muestras de biopsia preoperatoria o en las muestras de resección de al menos una de las siguientes proteínas: MLH1 (homólogo 1 de mutL), MSH2 (homólogo 2 de mutS) , MSH6 (homólogo 6 de mutS), PMS2 o tumor mutado en el dominio de exonucleasa POLE confirmado centralmente (en sujetos
6. Ausencia de metástasis como se muestra en la tomografía computarizada postoperatoria
7. Ausencia de complicaciones postoperatorias mayores u otras condiciones clínicas que, a juicio del investigador, contraindiquen la quimioterapia adyuvante 8. Función hematológica adecuada definida por recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥100 × 109 /L, y hemoglobina ≥9 g/dL (se permite transfusión de sangre antes del reclutamiento)

9. Función hepática adecuada definida por un nivel de bilirrubina total ≤1,5 ​​× el límite superior del rango normal (LSN) y niveles de AST y ALT ≤2,5 × LSN 10. Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado ≥30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o el método estándar institucional local) 11. Prueba de embarazo en suero u orina negativa en la selección de mujeres en edad fértil 12. Los hombres y mujeres fértiles deben aceptar tomar precauciones anticonceptivas altamente efectivas durante y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de quimioterapia o durante 1 mes después de la última dosis de Avelumab

Criterio de exclusión:

1. Tumores rectales (definidos por la presencia del polo inferior del tumor por debajo del reflejo peritoneal, es decir,
2. Incapacidad para comenzar la quimioterapia adyuvante dentro de las 12 semanas posteriores a la cirugía
3. Administración de quimioterapia o radioterapia sistémica neoadyuvante antes de la resección quirúrgica del cáncer de colon
4. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre

5. Infecciones agudas o crónicas significativas que incluyen, entre otras:

   • historial conocido de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
   • prueba positiva para antígeno de superficie del VHB (hepatitis B) o anticuerpo anti-VHC (hepatitis C) y prueba de ARN del VHC confirmatoria

6. Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador:

   • Son elegibles los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor.
   • Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis ≤10 mg/día de prednisona o equivalente
   • Es aceptable la administración de esteroides a través de una vía conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación).
7. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a los anticuerpos monoclonales (Grado ≥3 NCI-CTCAE v4.0), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada)
8. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa de Grado >1 NCI-CTCAE v4.0; sin embargo, la alopecia y la neuropatía sensorial Grado ≤2 son aceptables a menos que se planee la administración de oxaliplatino como parte del tratamiento adyuvante.
9. Embarazo o lactancia
10. Abuso conocido de alcohol o drogas
11. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular (
12. Antecedentes conocidos de colitis, neumonitis y fibrosis pulmonar (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, asma no controlada), que, en opinión del investigador, podrían afectar la tolerancia del sujeto al tratamiento de prueba.
13. Cualquier condición psiquiátrica que prohíba la comprensión o la prestación del consentimiento informado
14. Se prohíbe la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de Avelumab y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas.

15. Otras neoplasias malignas invasivas dentro de los 2 años, excepto las neoplasias malignas no invasivas, como el carcinoma de cuello uterino in situ, el carcinoma no melanomatoso de la piel o el carcinoma ductal in situ de la mama que haya sido curado quirúrgicamente. Se pueden incluir sujetos con cáncer con hallazgos histológicos incidentales de cáncer de próstata (tumor/nódulo/metástasis en estadio T1a o T1b o antígeno prostático específico ˂10) que no hayan recibido tratamiento hormonal, en espera de una discusión con el médico del estudio.

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