Avelumab Plus Chemioterapia a base di 5-FU come trattamento adiuvante per il carcinoma del colon con mutazione MSI o POLE in stadio 3 (POLEM)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni
2. ECOGPS 0/1
3. Adenocarcinoma del colon di stadio III (qualsiasi T, N1 o N2, M0) istologicamente provato (come definito dalla presenza del polo inferiore del tumore al di sopra del riflesso peritoneale, ovvero ad almeno 15 cm dal margine anale ).
4. Tumore completamente asportato chirurgicamente con margini di resezione chiari (cioè >1 mm)
5. Tumore di riparazione del mismatch difettoso (dMMR) localmente confermato (come definito dalla mancanza di colorazione sui campioni bioptici preoperatori o sui campioni di resezione di almeno una delle seguenti proteine: MLH1 (mutL omologo 1), MSH2 (mutS omologo 2) , MSH6 (mutS homolog 6), PMS2 o tumore mutato del dominio dell'esonucleasi POLE confermato a livello centrale (nei soggetti
6. Assenza di metastasi come evidenziato dalla TAC post-operatoria
7. Assenza di complicanze postoperatorie maggiori o altre condizioni cliniche che, a parere dello sperimentatore, controindicano la chemioterapia adiuvante 8. Adeguata funzione ematologica definita da conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/L, conta piastrinica ≥100 × 109 /L ed emoglobina ≥9 g/dL (è consentita la trasfusione di sangue prima del reclutamento)

9. Funzionalità epatica adeguata definita da un livello di bilirubina totale ≤1,5 ​​× il limite superiore del range normale (ULN) e livelli di AST e ALT ≤2,5 × ULN 10. Adeguata funzionalità renale definita da una clearance della creatinina stimata ≥30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale) 11. Test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening per donne in età fertile

Criteri di esclusione:

1. Tumori del retto (come definiti dalla presenza del polo inferiore del tumore al di sotto del riflesso peritoneale, cioè
2. Incapacità di iniziare la chemioterapia adiuvante entro 12 settimane dall'intervento
3. Somministrazione di chemioterapia o radioterapia sistemica neoadiuvante prima della resezione chirurgica del cancro del colon
4. Pregresso trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali

5. Infezioni acute o croniche significative tra cui, tra le altre:

   • storia nota di test positivo al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
   • test positivo per l'antigene di superficie dell'HBV (epatite B) o per l'anticorpo anti-HCV (epatite C) e test di conferma dell'HCV RNA

6. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante:

   • Sono ammissibili soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo
   • I soggetti che richiedono la sostituzione ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi sono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale e a dosi ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente
   • La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, introoculare o inalazione) è accettabile
7. Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado ≥3 NCI-CTCAE v4.0), anamnesi di anafilassi o asma non controllato (ovvero 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato)
8. Tossicità persistente correlata a precedente terapia di Grado >1 NCI-CTCAE v4.0; tuttavia, l'alopecia e la neuropatia sensoriale di grado ≤2 sono accettabili a meno che non sia pianificata la somministrazione di oxaliplatino come parte del trattamento adiuvante
9. Gravidanza o allattamento
10. Abuso noto di alcol o droghe
11. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (
12. Storia nota di colite, polmonite e fibrosi polmonare (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale, asma incontrollata), che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la tolleranza del soggetto al trattamento di prova.
13. Qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato
14. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di Avelumab e durante la sperimentazione è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati

15. Altri tumori maligni invasivi entro 2 anni ad eccezione dei tumori maligni non invasivi come carcinoma cervicale in situ, carcinoma non melanomatoso della pelle o carcinoma duttale in situ della mammella che è/è stato curato chirurgicamente. Soggetti oncologici con reperti istologici accidentali di cancro alla prostata (stadio del tumore/nodo/metastasi di T1a o T1b o antigene prostatico specifico ≤10) che non hanno ricevuto trattamento ormonale possono essere inclusi, in attesa di una discussione con il medico dello studio.

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