Avelumab Plus 5-FU -pohjainen kemoterapia adjuvanttihoitona vaiheen 3 MSI-korkean tai POLE-mutantti paksusuolensyövän hoidossa (POLEM)
POLEM: Avelumab Plus 5-FU -pohjainen kemoterapia adjuvanttihoitona vaiheen 3 MSI-korkea tai POLE-eksonukleaasidomeenimutantti paksusuolensyövälle: vaiheen 3 satunnaistettu tutkimus
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on määrittää, saavatko dMMR- ja/tai POLE-eksonukleaasidomeenimutanttivaiheen III paksusuolensyöpäpotilaat kliinistä hyötyä (ts. taudista vapaan ja kokonaiseloonjäämisen paraneminen) PD-L1-estäjillä tavanomaisen fluoripyrimidiinipohjaisen adjuvanttikemoterapian jälkeen.
Avelumabi sitoo PD-L1:tä ja estää PD-L1:n ja PD-1:n välisen vuorovaikutuksen. Tämä poistaa PD-L1:n tukahduttavat vaikutukset kasvainten vastaisiin CD8+ T-soluihin, mikä johtaa sytotoksisen T-soluvasteen palautumiseen.
Avelumabin antaminen tavallisen adjuvanttikemoterapian jälkeen tälle tarkasti määritellylle, molekyylisesti valitulle ryhmälle perustuu siihen tosiasiaan, että dMMR- ja POLE-eksonukleaasidomeenimutantti-CRC:illä on vastaavasti erittäin ja ultramutatoitunut geneettinen profiili, mikä johtaa korkeaan neoantigeenien lukumäärä, joihin liittyy immuunitarkistuspisteeseen liittyvien proteiinien yli-ilmentymistä. Tämän profiilin odotetaan olevan erittäin herkkä tarkistuspisteen estoon, kuten PD-1-estäjiä koskevat tiedot dMMR/MSI-H-metastaattisissa CRC:issä ehdottavat.
Jos tämä tutkimus täyttää ensisijaisen päätetapahtuman, Avelumabin käyttämisestä adjuvanttihoitona tavallisen kemoterapian jälkeen tulisi hoidon standardi potilaille, joilla on dMMR- ja/tai POLE-eksonukleaasidomeenimutantti paksusuolensyöpä. Lisäksi, koska potilaiden valintaa varten on saatavilla molekyylimarkkereita, terveydenhuollon rahoittajat rahoittaisivat todennäköisemmin tätä hoitoa.
Tämä tutkimus tarjoaa myös ainutlaatuisen mahdollisuuden suorittaa translaatiotutkimusanalyysejä ennen ja jälkeen hoitoa kasvavista kudosnäytteistä ja verinäytteistä dMMR- tai POLE-mutantti-CRC-potilailta, joita on hoidettu tarkistuspisteestäjillä Avelumabilla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on avoin, monikeskusinen, satunnaistettu, vaiheen III tutkimus, jossa verrataan tavanomaista fluoripyrimidiinipohjaista adjuvanttikemoterapiaa ja sen jälkeen Avelumabia (kokeellinen ryhmä) pelkkään fluoropyrimidiinipohjaiseen adjuvanttikemoterapiaan (kontrolliryhmä) potilailla, joille on tehty radikaalikirurginen resektio vaiheen III dMMR- tai POLE-eksonukleaasidomeenimutantti paksusuolensyöpä. Potilaat kerrostetaan suhteessa 1:1 dMMR-tilan, POLE-mutaation ja adjuvanttikemoterapian tyypin mukaan (eli 24 viikkoa kapesitabiinin kemoterapiaa yksittäisellä lääkkeellä vs. 12 viikkoa CAPOX-kemoterapiaa).
Tilastollisen suunnitelman mukaan satunnaistetaan 402 potilasta (201 per käsi). On odotettavissa, että noin 4 000 osallistujaa on seulottava 402 potilaan värväämiseksi tutkimukseen olettaen, että dMMR:n ilmaantuvuus on 10-15 % ja POLE-mutaatioiden ilmaantuvuus 7 % alle 50-vuotiailla (Tomlinson-ryhmän julkaisemattomat tiedot ). Kun otetaan huomioon aika, joka tarvitaan paikallisen hyväksynnän saamiseen ja kaikkien osallistuvien keskusten käynnistämiseen, tutkimuksen odotetaan kestävän jopa 36 kuukautta, ennen kuin se on suoritettu.
Tässä tutkimuksessa ei ole olemassa estäviä kriteerejä primaarisen kasvaimen kirurgiselle resektiolle. On kuitenkin odotettavissa, että paksusuolen ja peräsuolen erikoiskirurgi suorittaa kasvaimen resektion valinnaisessa ympäristössä.
Kasvaimen MMR-tila testataan rutiininomaisesti paikallisesti NICE-ohjeiden mukaisesti (joko leikkausta edeltävässä biopsiassa tai resektionäytteessä). Koehenkilöt, joiden kasvaimet ovat dMMR:iä, voivat allekirjoittaa päätutkimuksen suostumuksen ja käydä läpi tutkimusseulontamenettelyt. Jos heidän todetaan täyttävän kaikki kelpoisuusehdot, ne satunnaistetaan. Koehenkilöitä, jotka ovat alle 50-vuotiaita ja joiden kasvaimet ovat pMMR, pyydetään allekirjoittamaan esiseulonnan suostumus POLE-eksonukleaasidomeenimutaatioiden keskitettyyn analyysiin. Tämä tehdään Oxford Molecular Diagnostics Centressä, John Radcliffe Hospitalissa, Headingtonissa, Oxfordissa. Ne, joilla on näitä mutaatioita sisältäviä kasvaimia, voivat allekirjoittaa päätutkimuksen suostumuksen ja käydä läpi tutkimusseulontamenettelyt. Jos heidän todetaan täyttävän kaikki kelpoisuusehdot, ne satunnaistetaan.
Kaikki soveltuvat potilaat, jotka on satunnaistettu, saavat tavanomaista fluoropyrimidiinipohjaista adjuvanttikemoterapiaa 12 tai 24 viikon ajan paikallisen tutkijan päätöksestä riippuen. Tutkijan on ilmoitettava adjuvanttikemoterapian valinta (eli 24 viikkoa fluoripyrimidiinikemoterapiaa yksinään tai 12 viikkoa oksaliplatiinipohjaista kemoterapiaa) tutkimukseen osallistumisen yhteydessä ennen satunnaistamista. Adjuvanttikemoterapian tyyppi (eli 24 viikkoa kapesitabiinia yksinään tai 12 viikkoa kapesitabiinia plus oksaliplatiinia). käytetään kerrostustekijänä MMR-statuksen ja POLE-mutaation rinnalla.
Adjuvanttikemoterapian lopussa tutkimusryhmään satunnaistetut potilaat saavat 24 viikon lisähoitoa Avelumabilla.
Hoidon päätyttyä kaikkia koehenkilöitä seurataan enintään 7 vuoden ajan adjuvanttikemoterapian aloittamisesta.
Korrelatiiviset biomarkkerianalyysit tehdään osana translaatiotutkimusta kasvainkudosnäytteillä resektionäytteistä, kasvainkudosnäytteistä uusiutuneesta kasvaimesta (jos mahdollista, ja potilaan suostumuksella) ja sarjaverinäytteillä, jotka on kerätty tutkimukseen saapumisen yhteydessä, adjuvanttihoidon aikana. ja seuranta.
*** POLEM kohtasi merkittäviä rekrytointihaasteita. Rekrytointi tutkimukseen keskeytettiin, kun 30 potilasta otettiin mukaan alkuperäisestä tavoitteesta 402.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Surrey
-
Sutton, Surrey, Yhdistynyt kuningaskunta, SM2 5PT
- Royal Marsden NHS Foundation Trust
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- ≥18-vuotiaat mies- tai naispuoliset koehenkilöt
- ECOG PS 0/1
- Histologisesti todistettu, vaiheen III (eli mikä tahansa T, N1 tai N2, M0) paksusuolen adenokarsinooma (määritelty kasvaimen alemman navan läsnäololla vatsakalvon heijastuksen yläpuolella - eli vähintään 15 cm peräaukon reunasta ).
- Täysin kirurgisesti leikattu kasvain, jossa on selkeät resektiomarginaalit (eli >1 mm)
- Paikallisesti varmistettu viallinen epäsopivuuskorjaus (dMMR) kasvain (määritelty joko ennen leikkausta otetuista biopsianäytteistä tai resektionäytteistä vähintään yhdestä seuraavista proteiineista: MLH1 (mutL-homologi 1), MSH2 (mutS-homologi 2) , MSH6 (mutS-homologi 6), PMS2 tai sentraalisesti varmistettu POLE-eksonukleaasidomeenimutatoitu tuumori (henkilöillä
- Metastaasien puuttuminen leikkauksen jälkeisen CT-skannauksen mukaan
- Merkittävien leikkauksen jälkeisten komplikaatioiden tai muiden kliinisten tilojen puuttuminen, jotka tutkijan mielestä olisivat vasta-aiheisia adjuvanttikemoterapialle. 8. Riittävä hematologinen toiminta, joka määritellään absoluuttisella neutrofiilien määrällä (ANC) ≥1,5 × 109/l, verihiutaleiden määrä ≥100 × 109 /L ja hemoglobiini ≥9 g/dl (verensiirto ennen värväystä on sallittu)
9. Riittävä maksan toiminta, jonka määrittelee kokonaisbilirubiinitaso ≤1,5 × normaalin yläraja (ULN) ja ASAT- ja ALAT-tasot ≤2,5 × ULN 10. Riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään arvioidulla kreatiniinipuhdistumalla ≥30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan (tai paikallisen laitoksen standardimenetelmän) mukaan 11. Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti hedelmällisessä iässä olevien naisten seulonnassa 12. Hedelmällisten miesten ja naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisyä kemoterapia-annoksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen kemoterapiaannoksen jälkeen tai 1 kuukauden ajan viimeisen Avelumab-annoksen jälkeen.
Poissulkemiskriteerit:
- Rektaaliset kasvaimet (määritelty kasvaimen alemman navan läsnäololla vatsakalvon heijastuksen alapuolella - eli
- Kyvyttömyys aloittaa adjuvanttikemoterapiaa 12 viikon kuluessa leikkauksesta
- Neoadjuvanttisysteemisen kemoterapian tai sädehoidon antaminen ennen paksusuolensyövän kirurgista resektiota
- Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto
Merkittävät akuutit tai krooniset infektiot, mukaan lukien mm.
- tiedossa oleva positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta
- positiivinen testi HBV (hepatiitti B) pinta-antigeenille tai anti-HCV (hepatiitti C) vasta-aineelle ja vahvistava HCV RNA -testi
Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua immunostimuloivan aineen saamisen yhteydessä:
- Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, psoriaasi, hypo- tai hypertyreoosi, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia.
- Potilaat, jotka tarvitsevat hormonikorvaushoitoa kortikosteroideilla, ovat kelpoisia, jos steroideja annetaan vain hormonikorvaustarkoituksessa ja annoksina ≤10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
- Steroidien antaminen reittiä, jonka tiedetään johtavan minimaaliseen systeemiseen altistumiseen (paikallinen, intranasaalinen, silmänsisäinen tai inhalaatio), on hyväksyttävää.
- Tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (aste ≥3 NCI-CTCAE v4.0), anafylaksia tai hallitsematon astma (eli 3 tai useampia osittain hallitun astman piirteitä)
- Jatkuva toksisuus, joka liittyy aiempaan hoitoon asteen >1 NCI-CTCAE v4.0; kuitenkin hiustenlähtö ja sensorinen neuropatia aste ≤2 on hyväksyttävä, ellei oksaliplatiinin antoa suunniteta osaksi liitännäishoitoa
- Raskaus tai imetys
- Tunnettu alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö
- Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/halvaus (
- Tunnettu paksusuolitulehdus, keuhkotulehdus ja keuhkofibroosi (esim. tulehduksellinen suolistosairaus, hallitsematon astma), jotka tutkijan mielestä voivat heikentää koehenkilön sietokykyä koehoidon suhteen.
- Mikä tahansa psykiatrinen tila, joka estäisi tietoisen suostumuksen ymmärtämisen tai antamisen
- Rokotus 4 viikon sisällä ensimmäisestä Avelumab-annoksesta ja kokeen aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden antamista
Muut invasiiviset pahanlaatuiset kasvaimet 2 vuoden sisällä paitsi ei-invasiiviset pahanlaatuiset kasvaimet, kuten kohdunkaulan karsinooma in situ, ei-melanomatoottinen ihosyöpä tai rintasyöpä in situ, joka on/on ollut kirurgisesti parannettu. Syöpäpotilaat, joilla on satunnaisia eturauhassyövän histologisia löydöksiä (kasvain/solmuke/metastaasivaihe T1a tai T1b tai eturauhasspesifinen antigeeni ˂10), jotka eivät ole saaneet hormonaalista hoitoa, voidaan ottaa mukaan, kunnes keskustelua tutkimuslääkärin kanssa käydään.
-
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Avelumab
6 kuukautta 2 viikoittaista Avelumabia
|
Avelumabi on immunoglobuliini G (IgG) 1 -alatyypin täysin ihmisen monoklonaalinen vasta-aine (MoAb), joka sitoutuu spesifisesti PD-L1-solupinnan ligandiin ja estää sen vuorovaikutuksen PD-1-solupinnan reseptorin kanssa.
Muut nimet:
|
|
Ei väliintuloa: Ei väliintuloa
Tavallisen adjuvantti-5FU-pohjaisen kemoterapian jälkeen potilailla ei ole aktiivista interventiota, mutta he aloittavat normaalin seurannan.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Ensisijainen päätepiste: Taudista vapaa selviytyminen
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Taudista vapaa eloonjääminen (DFS) 3 vuoden iässä.
DFS mitataan satunnaistamisen päivämäärästä ensimmäiseen pahenemisajankohtaan (radiologinen tai kliininen) tai mistä tahansa syystä johtuva kuolema.
|
3 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Toissijainen päätepiste: kokonaiseloonjääminen
Aikaikkuna: 5 ja 7 vuotta
|
Kokonaiseloonjäämisikä (OS) 5 ja 7 vuoden kohdalla.
Käyttöjärjestelmä mitataan satunnaistamisen päivämäärästä mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.
|
5 ja 7 vuotta
|
|
Toissijaiset päätepisteet: elämänlaatu
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Terveyteen liittyvä elämänlaatu (HRQoL) mitattuna keräämällä elämänlaatutietoja käyttämällä EORTC QLQ C-30 -tutkimusta (European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Life Quality of Life Questionnaire)
|
5 vuotta
|
|
Toissijaiset päätepisteet: Tutkittavan lääkkeen toksisuus NCI-CTCAE:n (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.0 mukaan.
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Myrkyllisyys NCI-CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) -version 4.0 mukaan. Se käyttää arvoja 1–5. Erityisillä sairauksilla ja oireilla on arvot kullekin tasolle, ohje on: 1 - Lievä 2 - Keskivaikea 3 - Vakava 4 - Hengenvaarallinen 5 - Kuolema
|
5 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Tony Dhillon, Bsc,FRCP, PhD, University of Surrey
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Patologiset prosessit
- Neoplasmat
- Neoplasmat sivustoittain
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Paksusuolen sairaudet
- Suoliston sairaudet
- Suoliston kasvaimet
- Kolorektaaliset kasvaimet
- Genominen epävakaus
- Paksusuolen kasvaimet
- Mikrosatelliittien epävakaus
- Antineoplastiset aineet
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Avelumab
Muut tutkimustunnusnumerot
- CCR 4673 POLEM
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .