치료 관련 신생물의 PCM1-JAK2
치료 관련 골수이형성증후군/급성골수성백혈병 환자에서 PCM1-JAK2 융합유전자 검출
"치료 관련" 백혈병이라는 용어는 설명적이며 세포독성제에 대한 환자의 노출 이력을 기반으로 합니다. 인과 관계가 내포되어 있지만 그 메커니즘은 아직 입증되지 않았습니다. 이러한 신생물은 이전 요법에 의해 유도된 돌연변이 사건의 직접적인 결과인 것으로 생각됩니다. 요법 관련 골수이형성 증후군/급성 골수성 백혈병(t-MDS/t-AML)은 이제 다음을 기반으로 요법 관련 골수성 신생물이라고 하는 단일 개체로 간주됩니다. 현재 세계보건기구 WHO 분류2,. 호지킨 림프종(HL), 비호지킨 림프종(NHL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 육종, 및 난소암 및 고환암 통상적인 요법에 따른 t-MDS/AML의 발생률은 20년에 0.8% 내지 6.3% 범위이다. t-MDS/AML 발병까지의 중앙값 시간은 3~5년이며 첫 10년이 지나면 위험이 현저하게 감소합니다. 원인이 되는 치료 노출에 따라 WHO 분류에서 두 가지 유형의 t-MDS/AML이 인식됩니다: 알킬화제 /방사선 관련 유형 및 토포이소머라제 II 억제제 관련 유형. 알킬화제 관련 t-MDS/AML은 일반적으로 돌연변이 유발제에 노출된 후 4~7년 후에 나타납니다. JAK2(Janus activated kinase 2)를 인간 자가항원 중심주위 물질 1 유전자(PCM1)에 융합시키는 재발성 이상이며, 밴드 8p11 및 9q3410에서 파손 및 재결합이 있습니다. PCM1-JAK2 유전자 융합으로 인해 PCM1의 코일 코일 도메인이 연결된 JAK2 도메인을 결합하여 JAK2의 구성적으로 활성화된 티로신 키나제 도메인을 생성하는 올리고머화 혈액 악성 종양에서 JAK2 활성화의 가장 일반적인 메커니즘은 위치 617(V617F)에서의 점 돌연변이입니다.
JAK2 활성화의 결과는 다양한 악성종양에서 신생물성 변형 및 비정상적인 세포 증식입니다.
- 따라서 JAK2 유전자좌를 포함하는 전좌는 급성 백혈병 및 골수이형성/골수증식성 질환에서 발암성 중요성으로 간주됩니다.
- 골수성 또는 림프성 외관을 갖는 만성에서 급성 혈액학적 질환에 이르는 광범위한 임상적 스펙트럼을 나타내는 이 이상이 있는 환자
연구 개요
상태
상세 설명
"치료 관련" 백혈병이라는 용어는 설명적이며 세포독성제에 대한 환자의 노출 이력을 기반으로 합니다. 인과 관계가 내포되어 있지만 그 메커니즘은 아직 입증되지 않았습니다. 이러한 신생물은 이전 치료에 의해 유발된 돌연변이 사건의 직접적인 결과로 생각됩니다.
치료 관련 골수이형성 증후군/급성 골수성 백혈병(t-MDS/t-AML)은 이제 현재 세계보건기구 WHO 분류에 따라 치료 관련 골수종양이라고 하는 단일 개체로 간주됩니다2. 호지킨 림프종(HL), 비호지킨 림프종(NHL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 육종, 및 난소암 및 고환암3,4.
치료 관련 골수종양의 특징과 일차진단 후 발병 시기는 선행 세포독성 치료의 누적 용량 및 용량 강도뿐만 아니라 특정 약제에 대한 노출에 따라 달라집니다 5.
기존 요법 후 t-MDS/AML의 발병률은 20년에 0.8%에서 6.3% 범위입니다. t-MDS/AML 발병까지의 시간 중앙값은 3~5년이며 첫 10년이 지나면 위험이 현저하게 감소합니다 6.
원인 치료 노출에 따라 WHO 분류에서 두 가지 유형의 t-MDS/AML이 인식됩니다: 알킬화제/방사선 관련 유형 및 토포이소머라제 II 억제제 관련 유형. 알킬화제 관련 t-MDS/AML은 일반적으로 돌연변이 유발제에 노출된 후 4~7년 후에 나타납니다.
약 2/3의 환자가 MDS를 나타내고 나머지는 골수이형성 특징이 있는 AML을 나타냅니다. 환자는 종종 혈구 감소증을 나타냅니다. 다계통 이형성증이 종종 나타남 7.
알킬화제 및/또는 방사선 요법으로 치료한 이 고전적인 형태의 치료 관련 백혈병에서, 혈액 및 골수 소견은 원발성 MDS에서 관찰되는 것과 유사하지만, 과립형성이상 및 거대핵세포형성이상 정도는 일반적으로 8보다 큽니다.
알킬화제 t-MDS/AML과 대조적으로, 토포이소머라제 II 억제제에 이차적인 AML은 종종 이전의 골수이형성 단계를 갖지 않으며 종종 눈에 띄는 단핵구 구성요소와 함께 명백한 급성 백혈병으로 나타납니다. 토포이소머라제 II 억제제 치료 시작과 백혈병 발병 사이의 잠복기는 중간값이 2~3년으로 짧습니다.
8번 염색체의 단완과 9번 염색체의 장완 사이의 역전좌 t(8;9)(p22;p24)는 인간 자가항원 중심주위 물질 1 유전자에 Janus activated kinase 2(JAK2)를 융합시키는 재발성 이상입니다. (PCM1) , 밴드 8p11 및 9q341010에서 파손 및 재결합.
PCM1은 아미노말단 부분에 여러 개의 코일 코일 도메인을 포함하는 228kDa의 큰 단백질을 암호화합니다. 이 단백질은 centriolar satellites라고 불리는 세포질 과립에 위치합니다. 그것은 중심체 단백질의 조립, 미세소관 조직 및 세포 주기의 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 생각됩니다11.
PCM1-JAK2 유전자 융합으로 인해 PCM1의 코일 코일 도메인은 연결된 JAK2 도메인을 함께 가져오는 올리고머화를 매개하여 JAK212의 구성적으로 활성화된 티로신 키나제 도메인을 생성합니다.
JAK2는 티로신 키나아제(JAK1, JAK2, JAK3, TYK2)의 야누스 계열의 구성원입니다. 이러한 비수용체 티로신 키나아제는 세포 생존, 증식, 분화 및 세포사멸을 조절하는 다양한 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 합니다. 단백질은 7개의 도메인으로 구성됩니다. JH2 도메인(슈도키나제 도메인, 키나제 유사 도메인)은 엑손 14에 위치하며 필수적인 음성 자동 조절 기능을 가지고 있습니다.
혈액 악성 종양에서 JAK2 활성화의 가장 일반적인 기전은 위치 617(V617F)의 점 돌연변이입니다.
JAK2 활성화의 결과는 다양한 악성종양에서 신생물성 변형 및 비정상적인 세포 증식입니다.
- 따라서 JAK2 유전자좌를 포함하는 전좌는 급성 백혈병 및 골수이형성/골수증식성 질환에서 발암성 중요성으로 간주됩니다.
- 이러한 이상이 있는 환자는 만성에서 골수성 또는 림프성 외양을 보이는 급성 혈액 질환에 이르는 광범위한 임상 스펙트럼을 나타냅니다 16.
FISH(Fluorescence in situ hybridization)는 온전한 중기 또는 간기 세포 내에서 상보적인 형광 표지 프로브 서열의 혼성화에 의해 특정 세포 또는 염색체 부위에서 정의된 핵산 서열의 시각화를 허용하는 일종의 세포유전학 기술입니다.
형광 프로브는 형광 그룹으로 표지된 핵산이며 특정 DNA/RNA 서열에 결합할 수 있습니다. 형광 현미경은 형광 프로브가 염색체17에 결합된 위치를 찾는 데 사용할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (예상)
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
• 골수이형성 증후군: MDS 진단은 골수 흡인 및/또는 생검으로 확인해야 합니다. 모세포 수가 < 20%여야 합니다. 모든 국제 예후 점수(IPSS)가 있는 환자가 자격이 있습니다. 낮은 또는 중간(INT)-1 IPSS 환자는 혈소판 수가 < 50x10⁹/L 및/또는 절대 호중구 수(ANC) < 50x10⁹/L여야 합니다.
- 다계통 이형성증을 동반한 급성 골수성 백혈병: AML-TLD 진단은 골수 흡인 및/또는 생검으로 확인해야 합니다. 참고: 골수 흡인 및/또는 생검 검토에서 >= 20% 모세포의 증거가 있어야 합니다. AML-TLD는 FAB(French-American-British) 기준에 의해 이전에 RAEB-t(과도한 변이가 있는 빈혈을 동반한 난치성 빈혈)로 진단된 환자와 AML이 있는 선행 혈액학적 장애의 병력이 없는 환자를 포함하는 것으로 해석될 것입니다. 세계보건기구(WHO) 기준에 따른 AML-TLD 기준을 충족합니다. AML-TLD 환자는 연구 시작 전 4주 이내에 기록된 백혈구(WBC) =< 30x10⁹/L여야 합니다(2주 간격으로 두 세트의 계수가 수행됨). 이 기간 내에 백혈구가 2배가 되고 스크리닝 시점에 20x10⁹/L보다 큰 환자는 자격이 없습니다.
- 환자는 적어도 2년 전에 치료(세포독성제 및 이온화 방사선 요법)를 시작했습니다.
제외 기준:
- 골수형성 증후군 또는 급성 골수성 백혈병 이외의 기타 치료 관련 신생물
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 다른
- 시간 관점: 단면
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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데노보 MDS/ AML
골수이형성 증후군 및/또는 급성 골수성 백혈병 중 골수이형성 증후군 및/또는 급성 골수성 백혈병 환자는 이러한 포함 기준에 따라 전체 혈구 수, 혈액막, 골수 흡인, 골수 생검, 면역 표현형 및 골수 생검으로 진단됩니다. • 골수이형성 증후군: 진단 골수 흡인 및/또는 생검으로 MDS를 확인해야 합니다. 모세포 수는 < 20%여야 합니다. • 다계통 이형성증을 동반한 급성 골수성 백혈병: AML-TLD 진단은 골수 흡인 및/또는 생검으로 확인해야 합니다. 참고: 골수 흡인 및/또는 생검 검토에서 >= 20% 모세포의 증거가 있어야 합니다. ; |
샘플은 혼성화 전에 에탄올(50, 80 및 95%(v/v) 시리즈, 각 농도에서 300μl 에탄올에 3분 동안 노출)에서 탈수됩니다. 테이프의 샘플은 수분이 밀봉된 슬라이드 인큐베이션 챔버를 사용하여 55°C에서 15분 동안 혼성화됩니다. 간단히 말해서, 500μl 부피의 혼성화 버퍼(0.7M NaCl, 0.1M Tris[pH 8.0], 0.1% sodium dodecyl sulfate, 10mM EDTA, 프로브 포함, 55ºC로 예열)를 테이프 표면과 챔버의 뚜껑이 밀봉되어 챔버 내에서 습하고 온도가 제어되는 환경을 만듭니다. 15분 후, 뚜껑을 제거하고 샘플을 55ºC로 예열된 프로브가 없는 혼성화 완충액으로 간단히 헹굽니다. 테이프의 혼성화된 세포는 1.5µg ml-1 4',6-diamidino-2-phenylindole(DAPI)이 포함된 ~30µl 마운팅 배지로 암실에서 10분 동안 대조염색됩니다. 그런 다음 테이프를 커버슬립으로 장착하고 형광 현미경을 사용하여 검사합니다. |
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치료 관련 MDS/AML
치료관련 골수이형성증후군/급성골수성백혈병 환자에서 PCM1-JAK2 융합유전자 검출
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샘플은 혼성화 전에 에탄올(50, 80 및 95%(v/v) 시리즈, 각 농도에서 300μl 에탄올에 3분 동안 노출)에서 탈수됩니다. 테이프의 샘플은 수분이 밀봉된 슬라이드 인큐베이션 챔버를 사용하여 55°C에서 15분 동안 혼성화됩니다. 간단히 말해서, 500μl 부피의 혼성화 버퍼(0.7M NaCl, 0.1M Tris[pH 8.0], 0.1% sodium dodecyl sulfate, 10mM EDTA, 프로브 포함, 55ºC로 예열)를 테이프 표면과 챔버의 뚜껑이 밀봉되어 챔버 내에서 습하고 온도가 제어되는 환경을 만듭니다. 15분 후, 뚜껑을 제거하고 샘플을 55ºC로 예열된 프로브가 없는 혼성화 완충액으로 간단히 헹굽니다. 테이프의 혼성화된 세포는 1.5µg ml-1 4',6-diamidino-2-phenylindole(DAPI)이 포함된 ~30µl 마운팅 배지로 암실에서 10분 동안 대조염색됩니다. 그런 다음 테이프를 커버슬립으로 장착하고 형광 현미경을 사용하여 검사합니다. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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PCM1-JAK2fusion 유전자 검출
기간: 24개월
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골수종양 환자의 신선한 검체를 이용하여 2종의 태랩 관련 골수종양에서 PCM1-JAK2 융합유전자 탐색, PCM1-JAK2와 용량강도 및 노출시간의 관계 연구, PCM1-JAK2와 다른 세포유전학적 관계 연구 FISH 기술을 사용하여 이상 및
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24개월
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (예상)
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
기타 연구 ID 번호
- PCM1-JAK2 fusion gene
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