PCM1-JAK2 dans les néoplasmes liés à la thérapie

Le terme leucémie "liée au traitement" est descriptif et basé sur les antécédents d'exposition d'un patient à des agents cytotoxiques. Bien qu'une relation causale soit implicite, le mécanisme reste à prouver. On pense que ces néoplasmes sont la conséquence directe d'événements mutationnels induits par le traitement antérieur.

Les syndromes myélodysplasiques liés à la thérapie / leucémie myéloïde aiguë (t-MDS / t-AML) sont désormais considérés comme une seule entité, appelée néoplasmes myéloïdes liés à la thérapie, selon la classification actuelle de l'OMS2, de l'Organisation mondiale de la santé. Il s'agit d'un syndrome clinique bien connu survenant comme une complication tardive des agents cytotoxiques et de la radiothérapie ionisante dans le traitement de la plupart des types de cancer : lymphome hodgkinien (LH), lymphome non hodgkinien (LNH), leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), sarcome, et cancer des ovaires et des testicules3,4.

Les caractéristiques du néoplasme myéloïde lié au traitement et le moment de son développement après un diagnostic primaire dépendent de l'exposition à des agents spécifiques ainsi que de la dose cumulée et de l'intensité de la dose du traitement cytotoxique précédent 5.

L'incidence de t-MDS/AML suite à un traitement conventionnel varie de 0,8 % à 6,3 % à 20 ans. Le délai médian de développement de t-MDS/AML est de 3 à 5 ans, le risque diminuant nettement après la première décennie 6.

Deux types de t-MDS/AML sont reconnus dans la classification de l'OMS en fonction de l'exposition thérapeutique causale : un type lié à un agent alkylant/aux radiations et un type lié à un inhibiteur de la topoisomérase II. Le t-MDS/AML lié à un agent alkylant apparaît généralement 4 à 7 ans après l'exposition à l'agent mutagène .

Environ les deux tiers des patients présentent un SMD et le reste une LAM avec des caractéristiques myélodysplasiques. Les patients présentent fréquemment des cytopénies. Une dysplasie multilignée est souvent présente 7.

Dans cette forme classique de leucémie liée au traitement qui suit un traitement avec des agents alkylants et/ou une radiothérapie, les résultats dans le sang et la moelle osseuse ressemblent à ceux observés dans le SMD primaire, bien que le degré de dysgranulopoïèse et de dysmégacaryocytopoïèse soit généralement plus élevé 8.

Contrairement à l'agent alkylant t-MDS/AML, l'AML secondaire aux inhibiteurs de la topoisomérase II n'a souvent pas de phase myélodysplasique précédente et se présente comme une leucémie aiguë manifeste, souvent avec une composante monocytaire proéminente. La période de latence entre le début du traitement par les inhibiteurs de la topoisomérase II et le début de la leucémie est brève, avec une médiane de 2 à 3 ans 9.

La translocation réciproque t(8;9) (p22;p24) entre le bras court du chromosome 8 et le bras long du chromosome 9 est une anomalie récurrente qui fusionne la kinase activée par Janus 2 (JAK2) au gène du matériel péricentriolaire 1 de l'auto-antigène humain (PCM1) , avec rupture et réunion aux bandes 8p11 et 9q341010.

PCM1 code pour une grande protéine de 228kDa contenant plusieurs domaines potentiels de coiled-coil dans sa partie aminoterminale. Cette protéine est localisée dans des granules cytoplasmiques appelés satellites centriolaires. Il est supposé jouer un rôle crucial dans l'assemblage des protéines centrosomales, l'organisation des microtubules et dans la progression du cycle cellulaire11.

En raison de la fusion des gènes PCM1-JAK2, les domaines enroulés de PCM1 médient une oligomérisation qui rassemble les domaines JAK2 liés résultant en un domaine tyrosine kinase activé de manière constitutive de JAK212, 13.

JAK2 fait partie de la famille Janus des tyrosine kinases (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2). Ces tyrosine kinases non réceptrices jouent un rôle important dans diverses voies de transduction du signal qui régulent la survie, la prolifération, la différenciation et l'apoptose cellulaires. La protéine est formée de sept domaines. Le domaine JH2 (domaine pseudokinase, domaine de type kinase) est situé dans l'exon 14 et a une fonction autorégulatrice négative essentielle14.

Le mécanisme le plus courant d'activation de JAK2 dans les hémopathies malignes est la mutation ponctuelle en position 617 (V617F).

Les conséquences de l'activation de JAK2 sont la transformation néoplasique et la prolifération cellulaire anormale dans diverses tumeurs malignes15.

• Ainsi, les translocations impliquant le locus JAK2 sont considérées comme ayant une importance oncogène dans les leucémies aiguës et les maladies myélodysplasiques/myéloprolifératives.
• Les patients atteints de cette anomalie présentent un large spectre clinique allant des maladies hématologiques chroniques aux maladies aiguës d'aspect myéloïde ou lymphoïde 16.

L'hybridation in situ par fluorescence (FISH) est une sorte de technique cytogénétique qui permet la visualisation de séquences d'acides nucléiques définies, en particulier des sites cellulaires ou chromosomiques, par hybridation de séquences de sondes complémentaires marquées par fluorescence dans des cellules intactes en métaphase ou en interphase.

Les sondes fluorescentes sont des acides nucléiques marqués avec des groupes fluorescents et peuvent se lier à des séquences d'ADN/ARN spécifiques. La microscopie à fluorescence peut être utilisée pour déterminer où la sonde fluorescente est liée aux chromosomes17.