PCM1-JAK2 i terapirelaterede neoplasmer

Udtrykket "terapirelateret" leukæmi er beskrivende og er baseret på en patients historie med eksponering for cytotoksiske midler. Selvom en årsagssammenhæng er underforstået, mangler mekanismen at blive bevist. Disse neoplasmer menes at være den direkte konsekvens af mutationshændelser induceret af den tidligere behandling.

Terapi-relaterede myelodysplastiske syndromer / akut myeloid leukæmi (t-MDS / t-AML) betragtes nu som en enkelt enhed, kaldet terapi-relaterede myeloid neoplasmer baseret på den nuværende World Health Organization WHO klassifikation2. Det er et velkendt klinisk syndrom, der opstår som en senkomplikation efter cytotoksiske midler og ioniserende strålebehandling i behandlingen af ​​de fleste kræfttyper: Hodgkin lymfom (HL), non-Hodgkin lymfom (NHL), akut lymfatisk leukæmi (ALL), sarkom, og ovarie- og testikelkræft3,4.

Karakteristikaene ved terapirelateret myeloid neoplasma og tidspunktet for dets udvikling efter en primær diagnose afhænger af eksponeringen for specifikke midler samt den kumulative dosis og dosisintensiteten af ​​den foregående cytotoksiske terapi 5.

Hyppigheden af ​​t-MDS/AML efter konventionel behandling varierer fra 0,8 % til 6,3 % efter 20 år. Mediantiden til udvikling af t-MDS/AML er 3 til 5 år, hvor risikoen falder markant efter det første årti 6.

To typer af t-MDS/AML anerkendes i WHO-klassifikationen afhængigt af den forårsagende terapeutiske eksponering: en alkyleringsmiddel/strålingsrelateret type og en topoisomerase II-hæmmer-relateret type. Alkyleringsmiddelrelateret t-MDS/AML optræder normalt 4 til 7 år efter eksponering for det mutagene middel.

Omtrent to tredjedele af patienterne har MDS og resten med AML med myelodysplastiske træk. Patienter har ofte cytopenier. Multilineage dysplasi er ofte til stede 7.

I denne klassiske form for terapirelateret leukæmi, der følger efter behandling med alkyleringsmidler og/eller strålebehandling, ligner blod- og knoglemarvsfundene dem, der ses ved primær MDS, selvom graden af ​​dysgranulopoiesis og dysmegakaryocytopoiesis typisk er større 8.

I modsætning til alkyleringsmidlet t-MDS/AML har AML sekundært til topoisomerase II-hæmmere ofte ikke en forudgående myelodysplastisk fase og viser sig som åbenlys akut leukæmi, ofte med en fremtrædende monocytisk komponent. Latensperioden mellem påbegyndelse af behandling med topoisomerase II-hæmmere og starten af ​​leukæmi er kort, med en median på 2 til 3 år 9.

Den reciproke translokation t(8;9) (p22;p24) mellem den korte arm af kromosom 8 og den lange arm af kromosom 9 er en tilbagevendende abnormitet, der fusionerer den Janus-aktiverede kinase 2 (JAK2) til det humane autoantigen pericentriolære materiale 1-gen (PCM1), med brud og genforening ved bånd 8p11 og 9q341010.

PCM1 koder for et stort protein på 228 kDa, der indeholder flere potentielle coiled-coil-domæner i dets aminoterminale del. Dette protein er lokaliseret i cytoplasmatiske granulat kaldet centriolære satellitter. Det formodes at spille en afgørende rolle i samlingen af ​​centrosomale proteiner, mikrotubulus organisation og i progressionen af ​​cellecyklus11.

På grund af PCM1-JAK2-genfusion medierer de coiled-coil-domæner af PCM1 en oligomerisering, der samler de koblede JAK2-domæner, hvilket resulterer i et konstitutivt aktiveret tyrosinkinasedomæne af JAK212, 13.

JAK2 er medlem af Janus-familien af ​​tyrosinkinaser (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2). Disse ikke-receptor tyrosinkinaser spiller en væsentlig rolle i forskellige signaltransduktionsveje, der regulerer cellulær overlevelse, proliferation, differentiering og apoptose. Proteinet er dannet af syv domæner. JH2-domænet (pseudokinase-domæne, kinase-lignende domæne) er placeret i exon 14 og har en væsentlig negativ autoregulatorisk funktion14.

Den mest almindelige mekanisme for JAK2-aktivering i hæmatologiske maligniteter er punktmutationen i position 617 (V617F).

Konsekvenserne af JAK2-aktivering er neoplastisk transformation og unormal celleproliferation i forskellige maligniteter15.

• Så translokationer, der involverer JAK2-locuset, anses for at være af onkogen betydning ved akutte leukæmier og myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme.
• Patienter med denne abnormitet har et bredt klinisk spektrum, der spænder fra kroniske til akutte hæmatologiske sygdomme med myeloid eller lymfoid udseende 16.

Fluorescens in situ hybridisering (FISH) er en slags cytogenetisk teknik, der tillader visualisering af definerede nukleinsyresekvenser i særlige cellulære eller kromosomale steder ved hybridisering af komplementære fluorescensmærkede probesekvenser i intakte metafase- eller interfaseceller.

De fluorescerende prober er nukleinsyremærket med fluorescerende grupper og kan binde til specifikke DNA/RNA-sekvenser. Fluorescensmikroskopi kan bruges til at finde ud af, hvor den fluorescerende probe er bundet til kromosomerne17.