PCM1-JAK2 u novotvarů souvisejících s terapií

Termín "leukémie související s léčbou" je popisný a je založen na pacientově anamnéze vystavení cytotoxickým činidlům. Ačkoli je naznačen kauzální vztah, mechanismus zbývá prokázat. Tyto novotvary jsou považovány za přímý důsledek mutačních událostí vyvolaných předchozí terapií.

Myelodysplastické syndromy související s léčbou / akutní myeloidní leukémie (t-MDS / t-AML) jsou nyní považovány za jedinou jednotku, nazývanou myeloidní novotvary související s léčbou na základě současné klasifikace Světové zdravotnické organizace WHO2. Jde o dobře známý klinický syndrom vyskytující se jako pozdní komplikace po cytotoxických látkách a ionizující radioterapii při léčbě většiny typů rakoviny: Hodgkinův lymfom (HL), non-Hodgkinův lymfom (NHL), akutní lymfoblastická leukémie (ALL), sarkom, a rakovina vaječníků a varlat3,4.

Charakteristiky myeloidního novotvaru souvisejícího s léčbou a načasování jeho rozvoje po primární diagnóze závisí na expozici specifickým látkám a také na kumulativní dávce a intenzitě dávky předchozí cytotoxické terapie 5.

Incidence t-MDS/AML po konvenční terapii se po 20 letech pohybuje od 0,8 % do 6,3 %. Medián doby do rozvoje t-MDS/AML je 3 až 5 let, přičemž riziko výrazně klesá po první dekádě 6.

V klasifikaci WHO jsou rozpoznány dva typy t-MDS/AML v závislosti na kauzativní terapeutické expozici: typ související s alkylační látkou/radiací a typ související s inhibitorem topoizomerázy II. Alkylační činidlo související s t-MDS/AML se obvykle objeví 4 až 7 let po expozici mutagennímu činidlu.

Přibližně dvě třetiny pacientů mají MDS a zbytek AML s myelodysplastickými rysy. Pacienti často trpí cytopeniemi. Často je přítomna víceliniová dysplazie 7.

U této klasické formy leukémie související s léčbou, která následuje po léčbě alkylačními činidly a/nebo radiační terapií, se nálezy v krvi a kostní dřeni podobají nálezům pozorovaným u primárního MDS, ačkoli stupeň dysgranulopoézy a dysmegakaryocytopoézy je typicky vyšší 8.

Na rozdíl od alkylačního činidla t-MDS/AML sekundární AML k inhibitorům topoizomerázy II často nemá předchozí myelodysplastickou fázi a projevuje se jako zjevná akutní leukémie, často s prominentní monocytární složkou. Doba latence mezi zahájením léčby inhibitory topoizomerázy II a nástupem leukémie je krátká, s mediánem 2 až 3 roky 9.

Reciproční translokace t(8;9) (p22;p24) mezi krátkým raménkem chromozomu 8 a dlouhým raménkem chromozomu 9 je rekurentní abnormalita, která fúzuje Janusovu aktivovanou kinázu 2 (JAK2) s lidským autoantigenním pericentriolárním genem 1. (PCM1), s přerušením a opětovným spojením na pásmech 8p11 a 9q341010.

PCM1 kóduje velký protein o velikosti 228 kDa obsahující několik potenciálních coiled-coil domén ve své aminoterminální části. Tento protein je lokalizován v cytoplazmatických granulích označovaných jako centriolární satelity. Předpokládá se, že hraje klíčovou roli při sestavování centrosomálních proteinů, organizaci mikrotubulů a v progresi buněčného cyklu11.

Díky genové fúzi PCM1-JAK2 zprostředkovávají coiled-coil domény PCM1 oligomerizaci, která spojuje spojené domény JAK2, což vede ke konstitutivně aktivované tyrosinkinázové doméně JAK212, 13.

JAK2 je členem Janusovy rodiny tyrosinkináz (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2). Tyto nereceptorové tyrosinkinázy hrají významnou roli v různých signálních transdukčních drahách, které regulují buněčné přežití, proliferaci, diferenciaci a apoptózu. Protein se skládá ze sedmi domén. Doména JH2 (pseudokinázová doména, kinase-like domain) se nachází v exonu 14 a má zásadní negativní autoregulační funkci14.

Nejběžnějším mechanismem aktivace JAK2 u hematologických malignit je bodová mutace v pozici 617 (V617F).

Důsledky aktivace JAK2 jsou neoplastická transformace a abnormální buněčná proliferace u různých malignit15.

• Translokace zahrnující lokus JAK2 jsou tedy považovány za onkogenní význam u akutních leukémií a myelodysplastických/myeloproliferativních onemocnění.
• Pacienti s touto abnormalitou mají široké klinické spektrum od chronických po akutní hematologická onemocnění s myeloidním nebo lymfoidním vzhledem 16.

Fluorescenční in situ hybridizace (FISH) je druh cytogenetické techniky, která umožňuje vizualizaci definovaných sekvencí nukleových kyselin v konkrétních buněčných nebo chromozomálních místech hybridizací komplementárních fluorescenčně značených sekvencí sond v intaktních metafázních nebo interfázních buňkách.

Fluorescenční sondy jsou nukleové kyseliny značené fluorescenčními skupinami a mohou se vázat na specifické sekvence DNA/RNA. Pomocí fluorescenční mikroskopie lze zjistit, kde je fluorescenční sonda navázána na chromozomy17.