PCM1-JAK2 in therapiegerelateerde neoplasmata

De term "therapiegerelateerde" leukemie is beschrijvend en is gebaseerd op de geschiedenis van blootstelling van een patiënt aan cytotoxische middelen. Hoewel een oorzakelijk verband wordt geïmpliceerd, moet het mechanisme nog worden bewezen. Aangenomen wordt dat deze neoplasma's het directe gevolg zijn van mutatiegebeurtenissen die door de eerdere therapie zijn veroorzaakt.

Therapiegerelateerde myelodysplastische syndromen / acute myeloïde leukemie (t-MDS / t-AML) worden nu beschouwd als een enkele entiteit, therapiegerelateerde myeloïde neoplasmata genoemd, op basis van de huidige classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)2. Het is een algemeen erkend klinisch syndroom dat optreedt als een late complicatie na cytotoxische middelen en ioniserende radiotherapie bij de behandeling van de meeste soorten kanker: Hodgkin-lymfoom (HL), non-Hodgkin-lymfoom (NHL), acute lymfoblastische leukemie (ALL), sarcoom, en eierstok- en teelbalkanker3,4.

De kenmerken van therapiegerelateerd myeloïde neoplasma en de timing van de ontwikkeling ervan na een primaire diagnose hangen af ​​van de blootstelling aan specifieke agentia en van de cumulatieve dosis en dosisintensiteit van de voorgaande cytotoxische therapie 5.

De incidentie van t-MDS/AML na conventionele therapie varieert van 0,8% tot 6,3% na 20 jaar. De mediane tijd tot ontwikkeling van t-MDS/AML is 3 tot 5 jaar, waarbij het risico aanzienlijk afneemt na het eerste decennium 6.

In de WHO-classificatie worden twee typen t-MDS/AML herkend, afhankelijk van de veroorzakende therapeutische blootstelling: een type dat verband houdt met alkyleringsmiddel/straling en een type dat verband houdt met topoisomerase II-remmers. Aan alkyleringsmiddel gerelateerd t-MDS/AML verschijnt gewoonlijk 4 tot 7 jaar na blootstelling aan het mutagene agens.

Ongeveer tweederde van de patiënten presenteert zich met MDS en de rest met AML met myelodysplastische kenmerken. Patiënten presenteren zich vaak met cytopenieën. Multilineaire dysplasie is vaak aanwezig 7.

Bij deze klassieke vorm van therapiegerelateerde leukemie die volgt op behandeling met alkylerende middelen en/of bestralingstherapie, lijken de bloed- en beenmergbevindingen op die van primaire MDS, hoewel de mate van dysgranulopoëse en dysmegakaryocytopoëse doorgaans groter is.

In tegenstelling tot alkyleringsmiddel t-MDS / AML, heeft AML secundair aan topoisomerase II-remmers vaak geen voorafgaande myelodysplastische fase en presenteert het zich als openlijke acute leukemie, vaak met een prominente monocytische component. De latentieperiode tussen het begin van de behandeling met topoisomerase II-remmers en het ontstaan ​​van leukemie is kort, met een mediaan van 2 tot 3 jaar 9.

De reciproke translocatie t(8;9) (p22;p24) tussen de korte arm van chromosoom 8 en de lange arm van chromosoom 9 is een terugkerende afwijking die het door Janus geactiveerde kinase 2 (JAK2) versmelt met het menselijke auto-antigeen pericentriolair materiaal 1-gen (PCM1) , met breuk en reünie op banden 8p11 en 9q341010.

PCM1 codeert voor een groot eiwit van 228 kDa dat verschillende potentiële coiled-coil-domeinen bevat in het aminoterminale deel. Dit eiwit is gelokaliseerd in cytoplasmatische korrels die centriolaire satellieten worden genoemd. Het wordt verondersteld een cruciale rol te spelen bij de assemblage van centrosomale eiwitten, de organisatie van microtubuli en bij de voortgang van de celcyclus11.

Door PCM1-JAK2-genfusie mediëren de coiled-coil-domeinen van PCM1 een oligomerisatie die de gekoppelde JAK2-domeinen samenbrengt, resulterend in een constitutief geactiveerd tyrosinekinasedomein van JAK212, 13.

JAK2 is een lid van de Janus-familie van tyrosinekinasen (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2). Deze niet-receptortyrosinekinasen spelen een belangrijke rol in verschillende signaaltransductieroutes die cellulaire overleving, proliferatie, differentiatie en apoptose reguleren. Het eiwit bestaat uit zeven domeinen. Het JH2-domein (pseudokinase-domein, kinase-achtig domein) bevindt zich in exon 14 en heeft een essentiële negatieve autoregulerende functie14.

Het meest gebruikelijke mechanisme voor JAK2-activering bij hematologische maligniteiten is de puntmutatie op positie 617 (V617F).

De gevolgen van activering van JAK2 zijn neoplastische transformatie en abnormale celproliferatie bij verschillende maligniteiten15.

• Translocaties waarbij de JAK2-locus betrokken is, worden dus als oncogeen belang beschouwd bij acute leukemieën en myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten.
• Patiënten met deze afwijking vertonen een breed klinisch spectrum, variërend van chronische tot acute hematologische aandoeningen met een myeloïde of lymfoïde uiterlijk.

Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) is een soort cytogenetische techniek die de visualisatie mogelijk maakt van gedefinieerde nucleïnezuursequenties in bepaalde cellulaire of chromosomale plaatsen door hybridisatie van complementaire fluorescent gelabelde sondesequenties in intacte metafase- of interfasecellen.

De fluorescerende sondes zijn nucleïnezuur gelabeld met fluorescerende groepen en kunnen binden aan specifieke DNA/RNA-sequenties. Met fluorescentiemicroscopie kan worden uitgezocht waar de fluorescerende sonde aan de chromosomen is gebonden17.