PCM1-JAK2 в новообразованиях, связанных с терапией

Термин «лейкемия, связанная с терапией» является описательным и основан на истории воздействия цитотоксических агентов на пациента. Хотя причинно-следственная связь подразумевается, механизм еще предстоит доказать. Эти новообразования считаются прямым следствием мутационных событий, вызванных предшествующей терапией.

Связанные с терапией миелодиспластические синдромы/острый миелоидный лейкоз (t-MDS/t-AML) в настоящее время считаются единым образованием, называемым миелоидными новообразованиями, связанными с терапией, на основании текущей классификации ВОЗ2, Всемирной организации здравоохранения. Это хорошо известный клинический синдром, возникающий как позднее осложнение после применения цитостатиков и ионизирующей лучевой терапии при лечении большинства видов рака: лимфомы Ходжкина (ЛХ), неходжкинской лимфомы (НХЛ), острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), саркомы, рак яичников и яичек3,4.

Характеристики связанного с терапией миелоидного новообразования и сроки его развития после первичной диагностики зависят от воздействия конкретных агентов, а также от кумулятивной дозы и интенсивности дозы предшествующей цитотоксической терапии 5.

Частота развития t-MDS/AML после традиционной терапии колеблется от 0,8% до 6,3% в течение 20 лет. Среднее время до развития t-MDS/AML составляет от 3 до 5 лет, при этом риск заметно снижается после первого десятилетия 6.

Два типа t-MDS/AML признаны в классификации ВОЗ в зависимости от причинного терапевтического воздействия: тип, связанный с алкилирующим агентом/радиацией, и тип, связанный с ингибитором топоизомеразы II. Связанный с алкилирующим агентом t-MDS/AML обычно появляется через 4–7 лет после воздействия мутагенного агента.

Приблизительно две трети пациентов имеют МДС, а остальные - ОМЛ с миелодиспластическими признаками. У больных часто отмечается цитопения. Часто присутствует многолинейная дисплазия 7.

При этой классической форме лейкемии, связанной с терапией, которая следует за лечением алкилирующими агентами и/или лучевой терапией, изменения в крови и костном мозге напоминают таковые при первичном МДС, хотя степень дисгранулопоэза и дисмегакариоцитопоэза обычно выше 8.

В отличие от алкилирующего агента t-MDS/AML, ОМЛ, вторичный по отношению к ингибиторам топоизомеразы II, часто не имеет предшествующей миелодиспластической фазы и проявляется в виде явного острого лейкоза, часто с выраженным моноцитарным компонентом. Латентный период между началом лечения ингибиторами топоизомеразы II и началом лейкемии короткий, в среднем от 2 до 3 лет 9.

Реципрокная транслокация t(8;9) (p22;p24) между коротким плечом хромосомы 8 и длинным плечом хромосомы 9 представляет собой рецидивирующую аномалию, при которой происходит слияние активированной янус-киназы 2 (JAK2) с геном перицентриолярного материала 1 аутоантигена человека. (PCM1) с разрывом и воссоединением в полосах 8p11 и 9q341010.

PCM1 кодирует большой белок массой 228 кДа, содержащий несколько потенциально спиральных доменов в своей аминоконцевой части. Этот белок локализован в цитоплазматических гранулах, называемых центриолярными сателлитами. Предполагается, что он играет решающую роль в сборке центросомных белков, организации микротрубочек и в развитии клеточного цикла11.

Из-за слияния генов PCM1-JAK2 спиральные домены PCM1 опосредуют олигомеризацию, которая объединяет связанные домены JAK2, что приводит к конститутивно активированному тирозинкиназному домену JAK212, 13.

JAK2 является членом семейства тирозинкиназ Janus (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2). Эти нерецепторные тирозинкиназы играют важную роль в различных путях передачи сигналов, которые регулируют клеточное выживание, пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. Белок состоит из семи доменов. Домен JH2 (псевдокиназный домен, киназоподобный домен) расположен в экзоне 14 и выполняет существенную негативную ауторегуляторную функцию14.

Наиболее распространенным механизмом активации JAK2 при гематологических злокачественных новообразованиях является точечная мутация в положении 617 (V617F).

Последствиями активации JAK2 являются неопластическая трансформация и аномальная пролиферация клеток при различных злокачественных новообразованиях15.

• Так, транслокации с участием локуса JAK2 считаются имеющими онкогенное значение при острых лейкозах и миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях.
• Пациенты с этой аномалией имеют широкий клинический спектр от хронических до острых гематологических заболеваний с миелоидными или лимфоидными проявлениями 16.

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) представляет собой вид цитогенетического метода, который позволяет визуализировать определенные последовательности нуклеиновых кислот в конкретных клеточных или хромосомных участках путем гибридизации комплементарных последовательностей флуоресцентно меченных зондов в интактных метафазных или интерфазных клетках.

Флуоресцентные зонды представляют собой нуклеиновые кислоты, помеченные флуоресцентными группами, и могут связываться со специфическими последовательностями ДНК/РНК. Флуоресцентную микроскопию можно использовать, чтобы выяснить, где флуоресцентный зонд связан с хромосомами17.