PCM1-JAK2 i terapirelaterte neoplasmer

Begrepet "terapirelatert" leukemi er beskrivende og er basert på en pasients historie med eksponering for cellegift. Selv om en årsakssammenheng er underforstått, gjenstår mekanismen å bevise. Disse neoplasmene antas å være den direkte konsekvensen av mutasjonshendelser indusert av tidligere terapi.

Terapierelaterte myelodysplastiske syndromer / akutt myeloid leukemi (t-MDS / t-AML) regnes nå som en enkelt enhet, kalt terapirelaterte myeloide neoplasmer basert på den gjeldende verdenshelseorganisasjonen WHO-klassifisering2. Det er et godt anerkjent klinisk syndrom som oppstår som en senkomplikasjon etter cytotoksiske midler og ioniserende strålebehandling ved behandling av de fleste krefttyper: Hodgkin lymfom (HL), non-Hodgkin lymfom (NHL), akutt lymfatisk leukemi (ALL), sarkom, og eggstokkreft og testikkelkreft3,4.

Karakteristikkene til terapirelatert myeloid neoplasma og tidspunktet for utviklingen etter en primær diagnose avhenger av eksponeringen for spesifikke midler samt den kumulative dosen og doseintensiteten til den foregående cytotoksiske behandlingen 5.

Forekomsten av t-MDS/AML etter konvensjonell behandling varierer fra 0,8 % til 6,3 % etter 20 år. Mediantiden til utvikling av t-MDS/AML er 3 til 5 år, med risikoen synkende markant etter det første tiåret 6.

To typer t-MDS/AML er anerkjent i WHO-klassifiseringen avhengig av den forårsakende terapeutiske eksponeringen: en alkyleringsmiddel/strålingsrelatert type og en topoisomerase II-hemmerrelatert type. Alkyleringsmiddelrelatert t-MDS/AML vises vanligvis 4 til 7 år etter eksponering for det mutagene middelet.

Omtrent to tredjedeler av pasientene har MDS og resten med AML med myelodysplastiske egenskaper. Pasienter har ofte cytopenier. Multilineage dysplasi er ofte tilstede 7.

I denne klassiske formen for terapirelatert leukemi som følger etter behandling med alkyleringsmidler og/eller strålebehandling, ligner blod- og benmargsfunnene de man ser ved primær MDS, selv om graden av dysgranulopoiesis og dysmegakaryocytopoiesis typisk er større 8.

I motsetning til alkyleringsmiddel t-MDS/AML, har AML sekundært til topoisomerase II-hemmere ofte ikke en forutgående myelodysplastisk fase, og presenterer seg som åpenbar akutt leukemi, ofte med en fremtredende monocytisk komponent. Latensperioden mellom oppstart av behandling med topoisomerase II-hemmere og utbruddet av leukemi er kort, med en median på 2 til 3 år 9.

Den resiproke translokasjonen t(8;9) (p22;p24) mellom den korte armen til kromosom 8 og den lange armen til kromosom 9 er en tilbakevendende abnormitet som smelter den Janus-aktiverte kinase 2 (JAK2) til det humane autoantigen perisentriolære materiale 1-genet (PCM1) , med brudd og gjenforening på band 8p11 og 9q341010.

PCM1 koder for et stort protein på 228 kDa som inneholder flere potensielle coiled-coil-domener i sin aminoterminale del. Dette proteinet er lokalisert i cytoplasmatiske granuler referert til som sentriolære satellitter. Det er ment å spille en avgjørende rolle i sammenstillingen av sentrosomale proteiner, organisering av mikrotubuli og i progresjonen av cellesyklus11.

På grunn av PCM1-JAK2-genfusjon, medierer de coiled-coil-domenene til PCM1 en oligomerisering som samler de koblede JAK2-domenene, noe som resulterer i et konstitutivt aktivert tyrosinkinasedomene til JAK212, 13.

JAK2 er medlem av Janus-familien av tyrosinkinaser (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2). Disse ikke-reseptor-tyrosinkinasene spiller en betydelig rolle i forskjellige signaltransduksjonsveier som regulerer cellulær overlevelse, spredning, differensiering og apoptose. Proteinet er dannet av syv domener. JH2-domenet (pseudokinasedomene, kinaselignende domene) er lokalisert i ekson 14 og har en vesentlig negativ autoregulatorisk funksjon14.

Den vanligste mekanismen for JAK2-aktivering ved hematologiske maligniteter er punktmutasjonen i posisjon 617 (V617F).

Konsekvensene av JAK2-aktivering er neoplastisk transformasjon og unormal celleproliferasjon ved ulike maligniteter15.

• Så translokasjoner som involverer JAK2-lokuset anses som av onkogen betydning ved akutte leukemier og myelodysplastiske / myeloproliferative sykdommer.
• Pasienter med denne abnormiteten har et bredt klinisk spekter som spenner fra kroniske til akutte hematologiske sykdommer med myeloid eller lymfoid utseende 16.

Fluorescens in situ hybridisering (FISH) er en slags cytogenetisk teknikk som tillater visualisering av definerte nukleinsyresekvenser i bestemte cellulære eller kromosomale steder ved hybridisering av komplementære fluorescensmerkede probesekvenser i intakte metafase- eller interfaseceller.

De fluorescerende probene er nukleinsyremerket med fluorescerende grupper og kan binde seg til spesifikke DNA/RNA-sekvenser. Fluorescensmikroskopi kan brukes for å finne ut hvor den fluorescerende sonden er bundet til kromosomene17.