파킨슨병 환자에서 리팍시민에 의한 장내 미생물총의 조절

장내 미생물 총은 인체에서 가장 큰 미생물 풀입니다. 소화, 대사, 면역 항상성, 위장관 감염 예방 및 항염증을 위한 장내 미생물군의 생리학적 역할. 영아의 최초의 집락화된 장내 미생물군은 모체의 질액에서 유래합니다. 장내 미생물군은 숙주의 환경, 식이, 건강 상태에 크게 영향을 받습니다.

dysbiotic microbiota로 알려진 장내 microbiota의 변경 (미생물 불균형으로 인해 변화 (즉, 종의 손실 또는 과잉 성장) 및 / 또는 미생물 다양성 감소)은 대사 증후군을 비롯한 수많은 인간 질병과 관련이 있습니다. 당뇨병, 비만, 우울증 및 자폐증. 고콜레스테롤혈증이 있는 사람들은 박테리아 군집의 풍부함과 다양성이 낮은 경향이 있습니다. 또한, 제2형 당뇨병 환자는 중등도의 장내 미생물 부조화, 일부 보편적 부티레이트 생성 박테리아의 감소, 다양한 기회 병원체의 증가, 황산염을 부여하는 다른 미생물 기능의 강화를 특징으로 했습니다. 환원 및 산화 스트레스 저항성. 장내 미생물군은 또한 단쇄 지방산(SCFA)의 주요 공급원입니다. 이 분자는 장 환경과 숙주 대사에 상당한 영향을 미치고 강력한 항산화 및 항염증 특성을 나타내는 것으로 알려져 있습니다.

미생물 불균형은 여러 인간 질병과 관련된 국소 및 전신 염증에도 영향을 미칩니다. 장은 두 가지 가장 중요한 T 세포 집단인 유도 조절 T 세포(iTregs)와 CD4IL17 생성 세포(Th17)의 생성을 위한 주요 사이트입니다. 생리학적 상태에서 이러한 T 세포는 장내 미생물9에 제시된 항원에 대한 면역 반응 유도를 피하는 면역 관용을 담당합니다9. 그러나 유해한 장내 미생물군이 장에서 느리고 지속적인 염증 과정을 유발하면 장 림프구는 전 염증성 사이토카인(IL-1β, IL-6 및 TNF)을 방출하여 점막의 장 투과성을 증가시킵니다. 염증은 장 점막의 투과성 및 후속 장 누출(장누수 증후군)을 유도합니다. 누출은 많은 양의 박테리아 독소(예: LPS)가 전신 순환계로 유입되고 전신 염증이 증가합니다.

장내 미생물군은 또한 장-뇌 축의 존재로 인해 여러 신경계 질환에서 중요한 역할을 합니다. 뚜렷한 장내 미생물총은 자폐증, 우울증, 알츠하이머병(AD) 및 파킨슨병(PD)과 같은 신경계 질환이 있는 많은 사람들에게서 발견됩니다. 장-뇌축이 가장 많이 연구된 신경퇴행성 질환인 파킨슨병은 파킨슨병(PwP) 환자의 70%가 위장관 증상과 변비를 호소하는 것으로 나타났다. 이러한 증상은 미주 신경 신경 분포 장간막 신경총의 변성에서 비롯됩니다. Lewy body의 caudal rostral spread를 보여주는 잘 알려진 Braak stage에 따르면, medullary vagal nucleus는 PD-병리와 관련된 첫 번째 영역입니다. 사실, 비정상적인 장간막 α-시누클레인 축적은 미주신경의 병리학적 변화를 예고합니다. α-시누클레인이 장에서 기원한다는 가설은 동물 연구에 의해 뒷받침됩니다. 돌연변이된 α-시누클레인 과발현 마우스는 중뇌에서 풍부한 PD-병리를 보였다. 그러나 장내 미생물의 제거는 병리학을 약화시켰다. 이 연구는 장내 미생물총이 α-시누클레인의 응집에 필수적이며 파킨슨병의 신경보호를 위한 장내 미생물총 조절의 치료 가능성을 암시합니다.

건강한 사람들과 비교하여 PwPs의 뚜렷한 장내 미생물군은 Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium, Methanobrevibacter smithii 및 Enterobacteriaceae의 높은 수준인 반면 Prevotellacea, Faecalibacterium prausnitzii 및 Lactobacilli/Enterococci의 낮은 수준과 같은 여러 연구에서 입증되었습니다. 특정 박테리아 종의 변이와 PD 사이의 인과 관계는 알려져 있지 않지만 일부 박테리아 종은 앞서 언급한 PD 병인에서 역할을 합니다. 예를 들어, Prevotella는 복합 탄수화물을 분해하여 항산화, 항염증성 SCFA 및 신경에 유익한 티아민 및 엽산을 생성하는 데 도움을 주며 Prevotella의 양이 도파민 신경세포에 해로울 수 있으며 질병 진행을 증가시킬 수 있습니다.

장 미생물총의 조절은 분변 미생물 이식, 프로바이오틱스 및 항생제와 같은 여러 접근 방식으로 달성할 수 있습니다. 대변 ​​이식은 Clostridium difficile 감염 환자에서 확실한 성공을 거두었습니다. 신경계 질환 분야에서 자폐아동을 대상으로 배설물 미생물군 이식에 대한 임상 시험이 시작되었습니다18. 그러나 현재 단계에서는 PD가 아닌 사람에 대한 "표준화된" 장내 미생물이 없으며, 이는 PwP에 분변 미생물 이식을 적용하는 것을 제한합니다. Probiotics는 유익한 미생물이 풍부한 일반의약품으로 쉽게 구할 수 있는 보충제입니다. 프로바이오틱스의 장점은 내약성이 우수하고 부작용이 최소화된다는 것입니다. 게다가, 프로바이오틱스를 섭취함으로써 유익한 미생물을 증가시키는 것은 생리학적입니다. 그러나 분변 미생물 이식과 동일한 단점을 공유하며 PD에 유익한 것으로 알려진 특정 균주가 없습니다. 또한, 기존 장내 미생물의 양과 비교할 때 프로바이오틱스에는 훨씬 적은 수의 미생물이 포함되어 있습니다. 일단 사용을 중단하면 좋은 미생물은 장에서 영구적으로 성장할 수 없으며 때로는 더 이상 세균불균형을 유발하기도 합니다.

항생제는 장내 미생물을 조절하는 것으로 잘 알려져 있습니다. 실제로 사람들이 항생제가 장내 미생물에 미치는 영향을 처음으로 알게 된 것은 항생제 관련 위막성 대장염으로, 강력한 광역 항생제 적용 후 정상적인 장내 미생물의 손실로 인해 C.difficle의 파생물에 이차적으로 발생합니다. -스펙트럼 항생제. 모든 항생제는 장내 미생물에 어느 정도 영향을 미치지만 순 영향은 일반적으로 부정적입니다. 이로 인해 유익한 미생물의 수가 감소하고 유해한 균주가 증가하며 다양성이 감소합니다. 프로바이오틱스의 일시적인 효과와 달리 항생제는 지속적이거나 심지어 영구적인 변화를 가져옵니다. 임상 관찰에서 소아기의 항생제 처방은 성인기의 비만 위험과 관련이 있습니다.

다행히도 사용 가능한 수백 가지 항생제 중에서 리파마이신 SV에서 파생된 비아미노글리코사이드 반합성, 비전신 항생제인 리팍시민은 고유한 "유바이오틱" 효과로 알려져 있습니다. 리팍시민은 여행자 설사 및 간성 뇌병증의 치료에 대해 US-FDA의 승인을 받았습니다. 문헌에 따르면, 리팍시민은 락토바실러스 및 비피도박테리움과 같은 유익한 장내 미생물총의 수를 감소시키지 않았습니다. 한편, 리팍시민은 장내 미생물총의 다양성을 감소시키지 않았다. 가장 중요한 것은 효과가 오래 지속된다는 것입니다. 병원균에 대한 리팍시민의 직접적인 효과는 박테리아 독성 인자의 발현 감소를 통한 것입니다. 동시에 장 세포가 세균 집락화, 부착 및 내재화에 저항성을 갖게 하고 점막 염증을 감소시키는 것과 같은 일부 간접적인 효과가 숙주에 작용합니다.

여행자 설사 및 간성 뇌병증의 치료 대신에 리팍시민이 임상 시험에서 파킨슨병에 적용되었습니다. PwP는 폴리펩티드, 특히 레보도파의 흡수에 영향을 미치고 레보도파 유도 운동 동요에 기여하는 소장 세균 과증식(SIBO)을 겪는 경향이 있습니다. 이 시험에서 7일 동안 하루에 두 번 리팍시민 550mg을 처방하면 장내 바람직하지 않은 박테리아, 특히 H.pylori의 수가 크게 감소하고 레보도파의 반응이 개선되었습니다. 중요한 것은 부작용이 최소화되고 견딜 수 있다는 것입니다1.

현재 PwP의 장내 미생물군을 지속적으로 조절할 수 있는 방법은 없습니다. 더욱이, 장내 미생물총을 조절하는 것이 PwP의 임상 및 혈청학적 바이오마커에 유익한지 여부는 알려져 있지 않습니다. 현재 프로젝트는 다음 두 가지 질문을 해결하는 것을 목표로 합니다. 1. 1주 리팍시민 치료가 PwP에서 장기적으로 장내 미생물군을 회복시킬 수 있는지 여부? 2. PwP에서 장내 미생물총의 회복이 전신 염증 및 순환하는 엑소좀 α-시누클레인의 감소와 관련이 있습니까?