Modulatie van darmmicrobiota door Rifaximin bij PD-patiënten

Darmmicrobiota is de grootste poel van micro-organismen in het menselijk lichaam. De fysiologische rollen van de darmmicrobiota voor de spijsvertering, het metabolisme, de homeostase van het immuunsysteem, de preventie van maagdarmkanaalinfecties en het tegengaan van ontstekingen. De allereerste gekoloniseerde darmmicrobiota van een baby is afkomstig van maternale vaginale vloeistof. De darmflora wordt sterk beïnvloed door de omgeving, het dieet en de gezondheidstoestand van de gastheer.

De wijziging van de darmmicrobiota (elke microbiële onevenwichtigheid die resulteert in een verschuiving (d.w.z. verlies of overgroei van een soort) en/of vermindering van de microbiële diversiteit), die bekend staat als dysbiotische microbiota, wordt in verband gebracht met tal van ziekten bij de mens, waaronder het metabool syndroom, diabetes, obesitas, depressie en autisme. Onder mensen met hypercholesterolemie hebben ze meestal een lagere rijkdom en diversiteit aan bacteriële gemeenschappen. Bovendien werden patiënten met diabetes type 2 gekenmerkt door een matige mate van darmmicrobiële dysbiose, een afname van de overvloed aan sommige universele butyraatproducerende bacteriën en een toename van verschillende opportunistische pathogenen, evenals een verrijking van andere microbiële functies die sulfaat verlenen. reductie en weerstand tegen oxidatieve stress. Darmmicrobiota zijn ook de primaire bron van vetzuren met een korte keten (SCFA's). Van deze moleculen is bekend dat ze een aanzienlijke invloed hebben op de darmomgeving en het metabolisme van de gastheer en dat ze krachtige antioxiderende en ontstekingsremmende eigenschappen vertonen.

Microbiële dysbiose heeft ook invloed op lokale en systemische ontstekingen, die relevant zijn voor verschillende ziekten bij de mens. De darm is de belangrijkste plaats voor het genereren van de twee belangrijkste T-celpopulaties, de induceerbare regulerende T-cellen (iTregs) en CD4IL17-producerende cellen (Th17). In fysiologische toestand zijn die T-cellen verantwoordelijk voor immuuntolerantie, die voorkomen dat er een immuunreactie wordt opgewekt tegen de antigenen die in de darmmicrobiota worden gepresenteerd9. Zodra echter de schadelijke soorten darmmicrobiota het langzame en aanhoudende ontstekingsproces in de darm activeren, geven darmlymfocyten pro-inflammatoire cytokine (IL-1β, IL-6 en TNF) af, wat leidt tot de verhoogde darmpermeabiliteit van slijmvlies. Ontsteking induceert de permeabilisatie van darmslijmvlies en daaropvolgende darmlekkage (leaky gut syndrome). Het lekken resulteert in het binnendringen van grote hoeveelheden bacteriële toxines (zoals LPS) in de systemische circulatie en verhoogde systemische ontsteking.

Darmmicrobiota spelen ook een belangrijke rol bij verschillende neurologische aandoeningen vanwege de aanwezigheid van de darm-hersenas. Verschillende darmmicrobiota worden aangetroffen bij veel mensen met neurologische aandoeningen, zoals autisme, depressie, de ziekte van Alzheimer (AD) en de ziekte van Parkinson (PD). Met betrekking tot PD, een neurodegeneratieve ziekte met de best bestudeerde darm-hersenas, leed 70% van de mensen met PD (PwP) aan gastro-intestinale symptomen en constipatie wordt het meest geklaagd. Die symptomen komen voort uit de degeneratie van de door de nervus vagus geïnnerveerde mesenterische plexus. Volgens het bekende Braak-stadium dat de caudale rostrale spreiding van het Lewy-lichaam liet zien, is medullaire vagale nucleus het eerste gebied met de betrokkenheid van PD-pathologie. Abnormale mesenteriale accumulatie van alfa-synucleïne kondigt in feite de vagale pathologische verandering aan. De hypothese dat α-synucleïne afkomstig is uit de darm wordt ondersteund door een dierstudie. Muizen met gemuteerde α-synucleïne tot overexpressie hadden overvloedige PD-pathologie in de middenhersenen. De eliminatie van de darmmicrobiota verzwakte de pathologie echter. Deze studie laat doorschemeren dat darmmicrobiota essentieel is voor de aggregatie van α-synucleïne en het therapeutisch potentieel van modulerende darmmicrobiota voor de neuroprotectie van PD.

Verschillende onderzoeken toonden een duidelijke darmmicrobiota aan bij parkinsonpatiënten in vergelijking met gezonde mensen: hogere niveaus van Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium, Methanobrevibacter smithii en Enterobacteriaceae terwijl lagere niveaus van Prevotellacea, Faecalibacterium prausnitzii en Lactobacilli/Enterococci. Hoewel de oorzakelijke relatie tussen PD met de verandering van specifieke bacteriesoorten onbekend is, spelen sommige van de bacteriesoorten een rol in de bovengenoemde pathogenese van PD. Prevotella helpt bijvoorbeeld bij het afbreken van complexe koolhydraten om anti-oxidatieve, ontstekingsremmende SCFA's en neuro-heilzame thiamine en foliumzuur te produceren en de hoeveelheid Prevotella te verminderen, kan schadelijk zijn voor de dopaminerge neuronen en de ziekteprogressie versterken.

Modulatie van de darmmicrobiota kan op verschillende manieren worden bereikt, zoals fecale microbiota-transplantatie, probiotica en antibiotica. Fecale transplantatie behaalde zeker succes bij patiënten met een Clostridium difficile-infectie. Op het gebied van neurologische aandoeningen zijn klinische proeven gestart met fecale microbiota-transplantatie voor kinderen met autisme18. In het huidige stadium is er echter geen "gestandaardiseerde" darmmicrobiota over niet-PD-mensen, die de toepassing van fecale microbiota-transplantatie beperken tot parkinsonpatiënt. Probiotica zijn gemakkelijk verkrijgbare vrij verkrijgbare supplementen die rijk zijn aan nuttige micro-organismen. De voordelen van probiotica zijn goed verdragen en minimale bijwerkingen. Bovendien is het verhogen van het aantal nuttige micro-organismen door inname van probiotica fysiologisch. Echter, dezelfde nadelen gedeeld met fecale microbiota-transplantatie, is er geen specifieke stam waarvan bekend is dat deze gunstig is voor PD. Bovendien bevatten de probiotica, in vergelijking met de hoeveelheid bestaande darmmicrobiota, veel minder micro-organismen. Zodra de toepassing wordt stopgezet, zijn die goede micro-organismen niet in staat om permanent in de darm te groeien en soms zelfs verdere dysbiose te veroorzaken.

Van antibiotica is bekend dat ze de darmmicrobiota moduleren. In feite is de allereerste keer dat mensen zich bewust zijn van het effect van antibiotica op de darmmicrobiota, de aan antibiotica gerelateerde pseudomembraneuze colitis, die secundair is aan uitgroei van C.difficle als gevolg van het verlies van normale darmmicrobiota na de toepassing van krachtige brede -spectrumantibiotica. Alle antibiotica hebben min of meer invloed op de darmmicrobiota, maar de netto-impact is meestal negatief. Het resulteert in een afname van het aantal nuttige microbiota, een toename van de schadelijke stammen en een vermindering van de diversiteit. In tegenstelling tot het tijdelijke effect van probiotica, leiden antibiotica tot aanhoudende of zelfs permanente veranderingen. In de klinische observaties wordt het voorschrijven van antibiotica in de kindertijd in verband gebracht met het risico op obesitas op volwassen leeftijd.

Gelukkig staat rifaximine, een niet-aminoglycoside semi-synthetisch, niet-systemisch antibioticum afgeleid van rifamycine SV, bekend om zijn unieke "eubiotische" effect, van de honderden beschikbare antibiotica. Rifaximin is goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor de behandeling van reizigersdiarree en hepatische encefalopathie. Volgens de literatuur resulteerde rifaximin niet in een afname van het aantal gunstige darmmicrobiota, zoals Lactobacillus en Bifidobacterium. Aan de andere kant verminderde rifaximin de diversiteit van de darmmicrobiota niet. Het belangrijkste is dat het effect langdurig is. De directe effecten van rifaximin op pathogenen zijn het verminderen van de expressie van bacteriële virulentiefactoren. Tegelijkertijd werken sommige indirecte effecten, zoals het resistent maken van darmcellen tegen bacteriële kolonisatie, hechting en internalisatie, en het verminderen van slijmvliesontsteking, op de gastheer.

In plaats van de behandeling van reizigersdiarree en hepatische encefalopathie, is rifaximin in klinische onderzoeken toegepast op de ziekte van Parkinson. Parkinsonpatiënten hebben de neiging om te lijden aan overgroei van dunne darmbacteriën (SIBO), wat de absorptie van polypeptide, met name levodopa, beïnvloedt en bijdraagt ​​aan de door levodopa geïnduceerde motorische fluctuatie. In dit onderzoek verminderde het voorschrijven van rifaximine, 550 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen, het aantal ongewenste bacteriën in de darmen, met name H.pylori, significant en verbeterde het de respons van levodopa. Belangrijk is dat de nadelige effecten minimaal en draaglijk zijn1.

Op dit moment zijn er geen beschikbare benaderingen om de darmmicrobiota van parkinsonpatiënten aanhoudend te moduleren. Bovendien is het niet bekend of het moduleren van de darmmicrobiota gunstig is voor de klinische en serologische biomarkers van parkinsonpatiënten. Het huidige project heeft tot doel deze twee vragen te beantwoorden: 1. Of een behandeling met rifaximine van 1 week in staat is de darmmicrobiota duurzaam te herstellen bij parkinsonpatiënten? 2. Of het herstel van de darmmicrobiota bij parkinsonpatiënten geassocieerd is met vermindering van systemische ontsteking en circulerend exosomaal α-synucleïne?