Modulation af tarmmikrobiota af Rifaximin hos PD-patienter

Tarmmikrobiota er den største samling af mikroorganismer i den menneskelige krop. Tarmmikrobiotas fysiologiske roller for fordøjelse, metabolisme, immunhomeostase, forebyggelse af GI-kanalinfektion og anti-inflammation. Den allerførste koloniserede tarmmikrobiota hos spædbarn er fra moderens vaginalvæske. Tarmmikrobiota er stærkt påvirket af værtens miljø, kost og sundhedstilstand.

Ændringen af ​​tarmmikrobiota (enhver mikrobiel ubalance, der resulterer i et skift (dvs. tab eller overvækst af en art) og/eller reduktion i mikrobiel diversitet), som er kendt som dysbiotisk mikrobiota, er forbundet med talrige menneskelige sygdomme, herunder metabolisk syndrom, diabetes, fedme, depression og autisme. Blandt mennesker med hyperkolesterolæmi har de en tendens til at have lavere rigdom og mangfoldighed af bakteriesamfund. Derudover var patienter med type 2-diabetes karakteriseret ved en moderat grad af tarmmikrobiel dysbiose, et fald i forekomsten af ​​nogle universelle butyrat-producerende bakterier og en stigning i forskellige opportunistiske patogener, samt en berigelse af andre mikrobielle funktioner, der giver sulfat. reduktion og modstandsdygtighed over for oxidativ stress. Tarmmikrobiota er også den primære kilde til kortkædede fedtsyrer (SCFA'er). Disse molekyler er kendt for at påvirke tarmmiljøet og værtsmetabolismen betydeligt og at udvise potente antioxidante og antiinflammatoriske egenskaber.

Mikrobiel dysbiose påvirker også lokal og systemisk inflammation, som er relevante for flere menneskelige sygdomme. Tarmen er hovedstedet for genereringen af ​​de to vigtigste T-cellepopulationer, de inducerbare regulatoriske T-celler (iTregs) og CD4IL17-producerende celler (Th17). I fysiologisk status er disse T-celler ansvarlige for immuntolerance, som undgår at inducere immunreaktion mod antigenerne præsenteret i tarmmikrobiotaen9. Men når først de skadelige arter af tarmmikrobiota udløser den langsomme og vedvarende inflammatoriske proces i tarmen, frigiver intestinale lymfocytter pro-inflammatorisk cytokin (IL-1β, IL-6 og TNF), hvilket fører til den forhøjede tarmpermeabilitet af slimhinden. Inflammation inducerer permeabilisering af tarmslimhinden og efterfølgende tarmlækage (leaky gut syndrome). Lækagen resulterer i, at store mængder bakterielle toksiner (såsom LPS) trænger ind i systemisk cirkulation og forhøjet systemisk inflammation.

Tarmmikrobiota spiller også en vigtig rolle i flere neurologiske sygdomme på grund af tilstedeværelsen af ​​tarm-hjerne-aksen. Distinkt tarmmikrobiota findes hos mange mennesker med neurologiske sygdomme, såsom autisme, depression, Alzheimers sygdom (AD) og Parkinsons sygdom (PD). Med hensyn til PD, en neurodegenerativ sygdom med den mest velundersøgte tarm-hjerne-akse, led 70% mennesker med PD (PwP) af gastrointestinale symptomer, og forstoppelse er den mest klagede. Disse symptomer stammer fra degenerationen af ​​vagus nerve-innerveret mesenteric plexus. Ifølge det velkendte Braak-stadium, som viste den kaudale rostrale spredning af Lewy-legemet, er medullær vagal nucleus det første område med involvering af PD-patologi. Faktisk varsler unormal mesenterisk α-synuclein-akkumulering den vagale patologiske ændring. Hypotesen om, at α-synuclein stammer fra tarmen, understøttes af en dyreundersøgelse. Mus med muteret α-synuclein overudtrykkende havde rigelig PD-patologi i mellemhjernen. Eliminering af tarmmikrobiota svækkede imidlertid patologien. Denne undersøgelse antyder, at tarmmikrobiota er essentiel for aggregeringen af ​​α-synuclein og det terapeutiske potentiale af modulering af tarmmikrobiota til neurobeskyttelse af PD.

Distinkt tarmmikrobiota i PwP'er sammenlignet med raske mennesker blev påvist af flere undersøgelser: højere niveau af Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium, Methanobrevibacter smithii og Enterobacteriaceae, mens lavere niveau af Prevotellacea, Faecalibacterium prausnitzii og Lactobacilli/Enterococci. Selvom årsagssammenhængen mellem PD med ændringen af ​​specifikke bakteriearter er ukendt, spiller nogle af bakteriearterne en rolle i den førnævnte PD-patogenese. For eksempel hjælper Prevotella med at nedbryde komplekse kulhydrater for at producere antioxidative, antiinflammatoriske SCFA'er og neuro-gunstige thiamin og folat og reducere mængden af ​​Prevotella kan være skadeligt for de dopaminerge neuroner og øge sygdomsprogressionen.

Modulering af tarmmikrobiota kan opnås ved flere tilgange, såsom fækal mikrobiotatransplantation, probiotika og antibiotika. Fækal transplantation opnåede en vis succes hos patienter med Clostridium difficile-infektion. Inden for neurologiske sygdomme var der iværksat kliniske forsøg med fækal mikrobiotatransplantation for børn med autisme18. Men på nuværende tidspunkt er der ingen "standardiseret" tarmmikrobiota om ikke-PD-personer, som begrænser anvendelsen af ​​fækal mikrobiotatransplantation til PwP. Probiotika er let tilgængelige håndkøbstilskud, som er rigt på gavnlige mikroorganismer. Fordelene ved probiotika omfatter veltolererede og minimale bivirkninger. Desuden er det fysiologisk at øge gavnlige mikroorganismer ved at indtage probiotika. Men delt de samme ulemper med fækal mikrobiotatransplantation, er der ingen specifik stamme kendt for at være gavnlig for PD. Desuden, sammenlignet med mængden af ​​eksisterende tarmmikrobiota, indeholder probiotika et langt færre antal mikroorganismer. Når først anvendelsen er ophørt, er disse gode mikroorganismer ikke i stand til at vokse permanent i tarmen og nogle gange endda udløse yderligere dysbiose.

Antibiotika er velkendt for at modulere tarmmikrobiotaen. Faktisk er den allerførste gang, folk er opmærksomme på effekten af ​​antibiotika på tarmmikrobiota, den antibiotika-relaterede pseudomembranøse colitis, som er sekundær til udvækst af C.difficle på grund af tab af normal tarmmikrobiota efter påføring af potent bred -spektrum antibiotika. Kun alle antibiotika påvirker tarmmikrobiota mere eller mindre, men nettopåvirkningen er normalt negativ. Det resulterer i at reducere antallet af gavnlig mikrobiota, øge de skadelige stammer og reducere diversiteten. I modsætning til den forbigående virkning af probiotika, fører antibiotika til vedvarende eller endda permanente ændringer. I de kliniske observationer er ordination af antibiotika i barndommen forbundet med risikoen for fedme i voksenalderen.

Heldigvis, blandt hundredvis af tilgængelige antibiotika, er rifaximin, et ikke-aminoglycosid semisyntetisk, ikke-systemisk antibiotikum afledt af rifamycin SV, kendt for sin unikke "eubiotiske" effekt. Rifaximin er godkendt af US-FDA til behandling af rejsendes diarré og hepatisk encefalopati. Ifølge litteraturen resulterede rifaximin ikke i et fald i antallet af gavnlige tarmmikrobiota, såsom Lactobacillus og Bifidobacterium. På den anden side reducerede rifaximin ikke mangfoldigheden af ​​tarmmikrobiota. Det vigtigste er, at effekten er langvarig. De direkte virkninger af rifaximin på patogener er ved at reducere ekspressionen af ​​bakterielle virulensfaktorer. Samtidig virker nogle indirekte effekter, såsom at gøre tarmceller resistente over for bakteriel kolonisering, vedhæftning og internalisering og reduktion af slimhindebetændelse på værten.

I stedet for behandling af rejsendes diarré og hepatisk encefalopati er rifaximin blevet anvendt til PD i kliniske forsøg. PwP'er har en tendens til at lide af tyndtarmsbakterier overgrown (SIBO), som påvirker absorptionen af ​​polypeptid, især levodopa og bidrager til de levodopa-inducerede motoriske fluktuationer. I dette forsøg reducerede ordination af rifaximin, 550 mg to gange dagligt i 7 dage, signifikant antallet af uønskede bakterier i tarmen, især H.pylori, og forbedrede responsen af ​​levodopa. Det er vigtigt, at de negative virkninger er minimale og tolerable1.

På nuværende tidspunkt er der ingen tilgængelige tilgange til vedvarende at modulere tarmmikrobiotaen af ​​PwP'er. Desuden er det ukendt, om modulering af tarmmikrobiotaen er gavnlig i de kliniske og serologiske biomarkører af PwP'er. Dette projekt har til formål at besvare disse to spørgsmål: 1. Om 1-uges rifaximin-behandling er i stand til at genoprette tarmmikrobiotaen på lang sigt i PwP'er? 2. Om genoprettelse af tarmmikrobiota i PwPs er forbundet med reduktion af systemisk inflammation og cirkulerende exosomal α-synuclein?