Modulering av tarmmikrobiota av Rifaximin hos PD-pasienter

Tarmmikrobiota er den største mikroorganismebassenget i menneskekroppen. De fysiologiske rollene til tarmmikrobiota for fordøyelse, metabolisme, immunhomeostase, forebygging av infeksjoner i mage-tarmkanalen og anti-inflammasjon. Den aller første koloniserte tarmmikrobiotaen til spedbarn er fra mors vaginalvæske. Tarmmikrobiota er sterkt påvirket av miljøet, kostholdet og helsetilstanden til verten.

Endringen av tarmmikrobiota (enhver mikrobiell ubalanse som resulterer i et skifte (dvs. tap eller overvekst av en art) og/eller reduksjon i mikrobiell mangfold), som er kjent som dysbiotisk mikrobiota, er assosiert med en rekke menneskelige sykdommer, inkludert metabolsk syndrom, diabetes, overvekt, depresjon og autisme. Blant personer med hyperkolesterolemi har de en tendens til å ha lavere rikdom og mangfold av bakteriesamfunn. I tillegg ble pasienter med type 2-diabetes karakterisert av en moderat grad av tarmmikrobiell dysbiose, en reduksjon i forekomsten av noen universelle butyratproduserende bakterier og en økning i ulike opportunistiske patogener, samt en berikelse av andre mikrobielle funksjoner som gir sulfat. reduksjon og motstand mot oksidativt stress. Tarmmikrobiota er også den primære kilden til kortkjedede fettsyrer (SCFA). Disse molekylene er kjent for å ha en betydelig innvirkning på tarmmiljøet og vertsmetabolismen og for å vise kraftige antioksidanter og antiinflammatoriske egenskaper.

Mikrobiell dysbiose påvirker også lokal og systemisk betennelse, som er relevant for flere menneskelige sykdommer. Tarmen er hovedstedet for generering av de to viktigste T-cellepopulasjonene, de induserbare regulatoriske T-cellene (iTregs) og CD4IL17-produserende celler (Th17). I fysiologisk status er disse T-cellene ansvarlige for immuntoleranse, som unngår å indusere immunreaksjon mot antigenene presentert i tarmmikrobiota9. Når imidlertid den skadelige arten av tarmmikrobiota utløser den langsomme og vedvarende inflammatoriske prosessen i tarmen, frigjør tarmlymfocytter pro-inflammatorisk cytokin (IL-1β, IL-6 og TNF), som fører til forhøyet intestinal permeabilitet av slimhinner. Betennelse induserer permeabilisering av tarmslimhinnen og påfølgende tarmlekkasje (lekkert tarmsyndrom). Lekkasjen resulterer i at store mengder bakterielle toksiner (som LPS) kommer inn i systemisk sirkulasjon og forhøyet systemisk betennelse.

Tarmmikrobiota spiller også en viktig rolle i flere nevrologiske sykdommer på grunn av tilstedeværelsen av tarm-hjerneaksen. Distinkt tarmmikrobiota finnes hos mange mennesker med nevrologiske sykdommer, som autisme, depresjon, Alzheimers sykdom (AD) og Parkinsons sykdom (PD). Når det gjelder PD, en nevrodegenerativ sykdom med den mest godt studerte tarm-hjerne-aksen, led 70 % personer med PD (PwP) av gastrointestinale symptomer og forstoppelse er den mest klagede. Disse symptomene stammer fra degenerasjonen av vagus nerve-innervert mesenterisk plexus. I følge det velkjente Braak-stadiet som viste kaudal rostral spredning av Lewy-legemet, er medullær vagalkjerne det første området med involvering av PD-patologi. Faktisk varsler unormal mesenterisk α-synukleinakkumulering den vagale patologiske endringen. Hypotesen om at α-synuklein stammer fra tarmen støttes av en dyrestudie. Mus med mutert α-synuklein som overuttrykker hadde rikelig PD-patologi i midthjernen. Imidlertid svekket eliminering av tarmmikrobiota patologien. Denne studien antyder at tarmmikrobiota er avgjørende for aggregering av α-synuklein og det terapeutiske potensialet til modulering av tarmmikrobiota for nevrobeskyttelse av PD.

Distinkt tarmmikrobiota hos PwPs sammenlignet med friske mennesker ble påvist av flere studier: høyere nivå av Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium, Methanobrevibacter smithii og Enterobacteriaceae, mens lavere nivå av Prevotellacea, Faecalibacterium prausnitzii og Lactobacilli/Enterococci. Selv om årsakssammenhengen mellom PD med endring av spesifikke bakteriearter er ukjent, spiller noen av bakterieartene rolle i den nevnte PD-patogenesen. For eksempel hjelper Prevotella med å bryte ned komplekse karbohydrater for å produsere antioksidative, anti-inflammatoriske SCFAer og nevro-gunstig tiamin og folat og redusere mengden av Prevotella kan være skadelig for de dopaminerge nevronene og øke sykdomsprogresjonen.

Modulering av tarmmikrobiota kan oppnås ved flere tilnærminger, for eksempel fekal mikrobiotatransplantasjon, probiotika og antibiotika. Fekal transplantasjon oppnådde viss suksess hos pasienter med Clostridium difficile-infeksjon. Innenfor nevrologiske sykdommer var det lansert kliniske studier av fekal mikrobiotatransplantasjon for barn med autisme18. På det nåværende stadiet er det imidlertid ingen "standardisert" tarmmikrobiota om ikke-PD-personer, som begrenser bruken av fekal mikrobiotatransplantasjon til PwP. Probiotika er lett tilgjengelige reseptfrie supplement som er rikt på nyttige mikroorganismer. Fordelene med probiotika inkluderer godt tolererte og minimale bivirkninger. Dessuten er det fysiologisk å øke gunstige mikroorganismer ved å innta probiotika. Men delt de samme ulempene med fekal mikrobiotatransplantasjon, er det ingen spesifikk stamme kjent for å være gunstig for PD. I tillegg, sammenlignet med mengden eksisterende tarmmikrobiota, inneholder probiotika langt færre antall mikroorganismer. Når applikasjonen er avsluttet, er ikke disse gode mikroorganismene i stand til å vokse permanent i tarmen og noen ganger til og med utløse ytterligere dysbiose.

Antibiotika er velkjent for å modulere tarmmikrobiotaen. Faktisk er den aller første gangen folk er klar over effekten av antibiotika på tarmmikrobiota den antibiotikarelaterte pseudomembranøse kolitten, som er sekundær til utvekst av C.difficle på grunn av tap av normal tarmmikrobiota etter påføring av potent bred. -spektrum antibiotika. Bare alle antibiotika påvirker tarmmikrobiota mer eller mindre, men nettoeffekten er vanligvis negativ. Det resulterer i redusert antall gunstige mikrobiota, øker de skadelige stammene og reduserer mangfoldet. I motsetning til den forbigående effekten av probiotika, fører antibiotika til vedvarende eller til og med permanente endringer. I de kliniske observasjonene er forskrivning av antibiotika i barndommen assosiert med risiko for fedme i voksen alder.

Heldigvis, blant hundrevis av tilgjengelige antibiotika, er rifaximin, et ikke-aminoglykosid semisyntetisk, ikke-systemisk antibiotikum avledet fra rifamycin SV, kjent for sin unike "eubiotiske" effekt. Rifaximin er godkjent av US-FDA i behandling av reisendes diaré og leverencefalopati. I følge litteraturen resulterte ikke rifaximin i redusert antall gunstige tarmmikrobioter, slik som Lactobacillus og Bifidobacterium. På den annen side reduserte ikke rifaximin mangfoldet av tarmmikrobiota. Det viktigste er at effekten er langvarig. De direkte effektene av rifaximin på patogener er gjennom å redusere uttrykket av bakterielle virulensfaktorer. Samtidig virker noen indirekte effekter, som å gjøre tarmceller motstandsdyktige mot bakteriell kolonisering, festing og internalisering, og redusere slimhinnebetennelse på verten.

I stedet for behandling av reisendes diaré og hepatisk encefalopati, har rifaximin blitt brukt på PD i kliniske studier. PwPs har en tendens til å lide av tynntarmsbakterieovervekst (SIBO), som påvirker absorpsjonen av polypeptid, spesielt levodopa og bidrar til levodopa-induserte motoriske svingninger. I denne studien reduserte forskrivning av rifaximin, 550 mg to ganger daglig i 7 dager, signifikant antall uønskede bakterier i tarmen, spesielt H.pylori og forbedret responsen til levodopa. Viktigere er at bivirkningene er minimale og tålelige1.

For tiden er det ingen tilgjengelige tilnærminger for vedvarende å modulere tarmmikrobiotaen til PwPs. Dessuten er det ukjent at om modulering av tarmmikrobiotaen er fordelaktig i de kliniske og serologiske biomarkørene til PwPs. Dette prosjektet tar sikte på å besvare disse to spørsmålene: 1. Om 1-ukers rifaximin-behandling er i stand til å gjenopprette tarmmikrobiotaen på en langsiktig måte hos PwPs? 2. Om restaurering av tarmmikrobiota i PwPs er assosiert med reduksjon av systemisk betennelse og sirkulerende eksosomal α-synuklein?