Modulação da Microbiota Intestinal pela Rifaximina em Pacientes com DP

A microbiota intestinal é o maior pool de microrganismos do corpo humano. Os papéis fisiológicos da microbiota intestinal para digestão, metabolismo, homeostase imunológica, prevenção de infecções do trato GI e anti-inflamatório. A primeira microbiota intestinal colonizada do bebê é proveniente do fluido vaginal materno. A microbiota intestinal é fortemente afetada pelo ambiente, dieta e estado de saúde do hospedeiro.

A alteração da microbiota intestinal (qualquer desequilíbrio microbiano resultando em uma mudança (ou seja, perda ou supercrescimento de uma espécie) e/ou redução na diversidade microbiana), conhecida como microbiota disbiótica, está associada a inúmeras doenças humanas, incluindo síndrome metabólica, diabetes, obesidade, depressão e autismo. Entre as pessoas com hipercolesterolemia, elas tendem a ter menor riqueza e diversidade de comunidades bacterianas. Além disso, os pacientes com diabetes tipo 2 foram caracterizados por um grau moderado de disbiose microbiana intestinal, uma diminuição na abundância de algumas bactérias produtoras de butirato universais e um aumento de vários patógenos oportunistas, bem como um enriquecimento de outras funções microbianas que conferem sulfato redução e resistência ao estresse oxidativo. A microbiota intestinal também é a principal fonte de ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs). Essas moléculas são conhecidas por impactar significativamente o ambiente intestinal e o metabolismo do hospedeiro e exibir potentes propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias.

A disbiose microbiana também impacta na inflamação local e sistêmica, que são relevantes para diversas doenças humanas. O intestino é o principal local para a geração das duas populações de células T mais importantes, as células T reguladoras induzíveis (iTregs) e as células produtoras de CD4IL17 (Th17). No estado fisiológico, essas células T são responsáveis ​​pela tolerância imunológica, que evita a indução de reação imune aos antígenos presentes na microbiota intestinal9. No entanto, uma vez que as espécies prejudiciais da microbiota intestinal desencadeiam o processo inflamatório lento e persistente no intestino, os linfócitos intestinais liberam citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-6 e TNF), o que leva à permeabilidade intestinal elevada da mucosa. A inflamação induz a permeabilização da mucosa intestinal e subsequente vazamento intestinal (síndrome do intestino permeável). O vazamento resulta na entrada de grande quantidade de toxinas bacterianas (como LPS) na circulação sistêmica e inflamação sistêmica elevada.

A microbiota intestinal também desempenha um papel importante em várias doenças neurológicas devido à presença do eixo intestino-cérebro. Microbiota intestinal distinta é encontrada em muitas pessoas com doenças neurológicas, como autismo, depressão, doença de Alzheimer (DA) e doença de Parkinson (DP). Em relação à DP, uma doença neurodegenerativa com o eixo intestino-cérebro mais bem estudado, 70% das pessoas com DP (PcP) sofreram de sintomas gastrointestinais e a constipação é a mais reclamada. Esses sintomas decorrem da degeneração do plexo mesentérico inervado pelo nervo vago. De acordo com o conhecido estágio de Braak, que mostrou o espalhamento rostral caudal do corpo de Lewy, o núcleo vagal medular é a primeira área com envolvimento da patologia da DP. De fato, o acúmulo anormal de α-sinucleína mesentérica anuncia a alteração patológica vagal. A hipótese de que a α-sinucleína é originária do intestino é apoiada por um estudo em animais. Camundongos com superexpressão de α-sinucleína mutada tiveram abundante patologia de DP no mesencéfalo. No entanto, a eliminação da microbiota intestinal atenuou a patologia. Este estudo sugere que a microbiota intestinal é essencial para a agregação de α-sinucleína e o potencial terapêutico da modulação da microbiota intestinal para a neuroproteção da DP.

A microbiota intestinal distinta em PwPs em comparação com pessoas saudáveis ​​foi demonstrada por vários estudos: nível mais alto de Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium, Methanobrevibacter smithii e Enterobacteriaceae, enquanto nível mais baixo de Prevotellacea, Faecalibacterium prausnitzii e Lactobacilli/Enterococci. Embora a relação causal entre a DP com a alteração de espécies específicas de bactérias seja desconhecida, algumas das espécies bacterianas desempenham papel na patogênese da DP acima mencionada. Por exemplo, Prevotella ajuda a quebrar carboidratos complexos para produzir SCFAs antioxidantes e anti-inflamatórios e tiamina e folato neuro-benéficos e reduzir a quantidade de Prevotella pode ser prejudicial para os neurônios dopaminérgicos e aumentar a progressão da doença.

A modulação da microbiota intestinal pode ser alcançada por várias abordagens, como transplante de microbiota fecal, probióticos e antibióticos. O transplante fecal obteve certo sucesso em pacientes com infecção por Clostridium difficile. No campo das doenças neurológicas, foram lançados ensaios clínicos de transplante de microbiota fecal para crianças com autismo18. No entanto, no estágio atual, não há microbiota intestinal "padronizada" em pessoas sem DP, o que limita a aplicação do transplante de microbiota fecal para PwP. Os probióticos são suplementos de venda livre facilmente disponíveis, ricos em microrganismos benéficos. As vantagens dos probióticos incluem efeitos adversos mínimos e bem tolerados. Além disso, o aumento de microrganismos benéficos pela ingestão de probióticos é fisiológico. No entanto, compartilhando as mesmas desvantagens com o transplante de microbiota fecal, não há uma cepa específica conhecida por ser benéfica para a DP. Além disso, comparando com a quantidade de microbiota intestinal existente, os probióticos contêm um número muito menor de microrganismos. Uma vez que a aplicação cessa, esses microrganismos bons não são capazes de crescer permanentemente no intestino e, às vezes, até mesmo desencadear disbiose adicional.

Os antibióticos são bem conhecidos por modular a microbiota intestinal. Na verdade, a primeira vez que as pessoas estão cientes do efeito dos antibióticos na microbiota intestinal é a colite pseudomembranosa relacionada aos antibióticos, que é secundária ao crescimento de C.difficle devido à perda da microbiota intestinal normal após a aplicação de ampla e potente - antibióticos de espectro. Apenas todos os antibióticos afetam a microbiota intestinal mais ou menos, no entanto, o impacto líquido é geralmente negativo. Isso resulta na diminuição do número de microbiota benéfica, aumento das cepas nocivas e redução da diversidade. Ao contrário do efeito transitório dos probióticos, os antibióticos levam a alterações sustentadas ou mesmo permanentes. Nas observações clínicas, a prescrição de antibióticos na infância está associada ao risco de obesidade na idade adulta.

Felizmente, entre centenas de antibióticos disponíveis, a rifaximina, um antibiótico não aminoglicosídeo semissintético e não sistêmico derivado da rifamicina SV, é conhecido por seu efeito "eubiótico" único. A rifaximina é aprovada pelo US-FDA no tratamento da diarreia do viajante e encefalopatia hepática. De acordo com a literatura, a rifaximina não resultou na diminuição do número da microbiota intestinal benéfica, como Lactobacillus e Bifidobacterium. Por outro lado, a rifaximina não reduziu a diversidade da microbiota intestinal. Mais importante ainda, o efeito é duradouro. Os efeitos diretos da rifaximina nos patógenos são através da redução da expressão de fatores de virulência bacterianos. Ao mesmo tempo, alguns efeitos indiretos, como tornar as células intestinais resistentes à colonização, fixação e internalização bacteriana, e reduzir a inflamação da mucosa atuam no hospedeiro.

Em vez do tratamento da diarreia do viajante e da encefalopatia hepática, a rifaximina foi aplicada à DP em ensaios clínicos. PwPs tendem a sofrer de supercrescimento de bactérias do intestino delgado (SIBO), que afeta a absorção de polipeptídeos, especialmente levodopa e contribui para a flutuação motora induzida por levodopa. Neste ensaio, a prescrição de rifaximina, 550mg duas vezes ao dia durante 7 dias, reduziu significativamente o número de bactérias indesejáveis ​​no intestino, especialmente H.pylori e melhorou a resposta da levodopa. É importante ressaltar que os efeitos adversos são mínimos e toleráveis1.

No momento, não há abordagens disponíveis para modular persistentemente a microbiota intestinal de PwPs. Além disso, não se sabe se modular a microbiota intestinal é benéfico nos biomarcadores clínicos e sorológicos de PwPs. O presente projeto visa abordar estas duas questões: 1. Se o tratamento com rifaximina de 1 semana é capaz de restaurar a microbiota intestinal a longo prazo em PwPs? 2. Se a restauração da microbiota intestinal em PwPs está associada à redução da inflamação sistêmica e da α-sinucleína exossomal circulante?