Modulación de la microbiota intestinal por rifaximina en pacientes con EP

La microbiota intestinal es el grupo de microorganismos más grande del cuerpo humano. Las funciones fisiológicas de la microbiota intestinal para la digestión, el metabolismo, la homeostasis inmunitaria, la prevención de infecciones del tracto GI y la antiinflamación. La primera microbiota intestinal colonizada del bebé proviene del fluido vaginal materno. La microbiota intestinal se ve fuertemente afectada por el medio ambiente, la dieta y el estado de salud del huésped.

La alteración de la microbiota intestinal (cualquier desequilibrio microbiano que resulte en un cambio (es decir, pérdida o crecimiento excesivo de una especie) y/o reducción de la diversidad microbiana), que se conoce como microbiota disbiótica, está asociada con numerosas enfermedades humanas, incluido el síndrome metabólico, diabetes, obesidad, depresión y autismo. Entre las personas con hipercolesterolemia, tienden a tener menor riqueza y diversidad de comunidades bacterianas. Además, los pacientes con diabetes tipo 2 se caracterizaron por un grado moderado de disbiosis microbiana intestinal, una disminución en la abundancia de algunas bacterias universales productoras de butirato y un aumento de varios patógenos oportunistas, así como un enriquecimiento de otras funciones microbianas que confieren sulfato. reducción y resistencia al estrés oxidativo. La microbiota intestinal también es la principal fuente de ácidos grasos de cadena corta (AGCC). Se sabe que estas moléculas tienen un impacto significativo en el entorno intestinal y el metabolismo del huésped y exhiben potentes propiedades antioxidantes y antiinflamatorias.

La disbiosis microbiana también afecta la inflamación local y sistémica, que son relevantes para varias enfermedades humanas. El intestino es el sitio principal para la generación de las dos poblaciones de células T más importantes, las células T reguladoras inducibles (iTregs) y las células productoras de CD4IL17 (Th17). En estado fisiológico, esos linfocitos T son los responsables de la inmunotolerancia, que evitan inducir una reacción inmunitaria hacia los antígenos presentes en la microbiota intestinal9. Sin embargo, una vez que las especies perjudiciales de la microbiota intestinal desencadenan el proceso inflamatorio lento y persistente en el intestino, los linfocitos intestinales liberan citoquinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6 y TNF), lo que conduce a una permeabilidad intestinal elevada de la mucosa. La inflamación induce la permeabilización de la mucosa intestinal y la posterior fuga intestinal (síndrome del intestino permeable). La fuga da como resultado la entrada de una gran cantidad de toxinas bacterianas (como LPS) en la circulación sistémica y una inflamación sistémica elevada.

La microbiota intestinal también juega un papel importante en varias enfermedades neurológicas debido a la presencia del eje intestino-cerebro. Se encuentra una microbiota intestinal distinta en muchas personas con enfermedades neurológicas, como autismo, depresión, enfermedad de Alzheimer (EA) y enfermedad de Parkinson (EP). En cuanto a la EP, una enfermedad neurodegenerativa con el eje intestino-cerebro mejor estudiado, el 70% de las personas con EP (PwP) padecía síntomas gastrointestinales y el estreñimiento es el que más se queja. Esos síntomas se derivan de la degeneración del plexo mesentérico inervado por el nervio vago. De acuerdo con el conocido estadio de Braak que mostró la extensión rostral caudal del cuerpo de Lewy, el núcleo vagal medular es la primera área involucrada en la patología de la EP. De hecho, la acumulación anormal de α-sinucleína mesentérica anuncia el cambio patológico vagal. La hipótesis de que la α-sinucleína se origina en el intestino está respaldada por un estudio en animales. Los ratones con sobreexpresión de α-sinucleína mutada tenían abundante patología de EP en el mesencéfalo. Sin embargo, la eliminación de la microbiota intestinal atenuó la patología. Este estudio sugiere que la microbiota intestinal es esencial para la agregación de α-sinucleína y el potencial terapéutico de la microbiota intestinal de modulación para la neuroprotección de la EP.

Varios estudios demostraron una microbiota intestinal diferente en las PCP en comparación con las personas sanas: niveles más altos de Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium, Methanobrevibacter smithii y Enterobacteriaceae, mientras que niveles más bajos de Prevotellacea, Faecalibacterium prausnitzii y Lactobacilli/Enterococci. Aunque se desconoce la relación causal entre la EP con la alteración de especies específicas de bacterias, algunas de las especies bacterianas juegan un papel en la patogénesis de la EP antes mencionada. Por ejemplo, Prevotella ayuda a descomponer los carbohidratos complejos para producir SCFA antioxidantes y antiinflamatorios y tiamina y folato neuro-beneficiosos, y reduce la cantidad de Prevotella que puede ser perjudicial para las neuronas dopaminérgicas y aumenta la progresión de la enfermedad.

La modulación de la microbiota intestinal podría lograrse mediante varios enfoques, como el trasplante de microbiota fecal, los probióticos y los antibióticos. El trasplante fecal obtuvo cierto éxito en pacientes con infección por Clostridium difficile. En el campo de las enfermedades neurológicas, se habían puesto en marcha ensayos clínicos de trasplante de microbiota fecal para niños con autismo18. Sin embargo, en la etapa actual, no existe una microbiota intestinal "estandarizada" sobre personas sin EP, lo que limita la aplicación del trasplante de microbiota fecal a PwP. Los probióticos son suplementos de venta libre fácilmente disponibles que son ricos en microorganismos beneficiosos. Las ventajas de los probióticos incluyen efectos adversos mínimos y bien tolerados. Además, aumentar los microorganismos beneficiosos mediante la ingesta de probióticos es fisiológico. Sin embargo, al compartir las mismas desventajas con el trasplante de microbiota fecal, no se sabe que una cepa específica sea beneficiosa para la enfermedad de Parkinson. Además, en comparación con la cantidad de microbiota intestinal existente, los probióticos contienen muchos menos microorganismos. Una vez que cesa la aplicación, esos buenos microorganismos no pueden crecer permanentemente en el intestino y, a veces, incluso desencadenan más disbiosis.

Los antibióticos son bien conocidos por modular la microbiota intestinal. De hecho, la primera vez que las personas son conscientes del efecto de los antibióticos en la microbiota intestinal es la colitis pseudomembranosa relacionada con los antibióticos, que es secundaria a la proliferación de C. difficile debido a la pérdida de la microbiota intestinal normal después de la aplicación de potentes -Antibióticos de espectro. Apenas todos los antibióticos afectan en mayor o menor medida a la microbiota intestinal, sin embargo, el impacto neto suele ser negativo. Da como resultado una disminución del número de microbiota beneficiosa, un aumento de las cepas dañinas y una reducción de la diversidad. A diferencia del efecto transitorio de los probióticos, los antibióticos provocan alteraciones sostenidas o incluso permanentes. En las observaciones clínicas, la prescripción de antibióticos en la infancia se asocia con el riesgo de obesidad en la edad adulta.

Afortunadamente, entre cientos de antibióticos disponibles, la rifaximina, un antibiótico no sistémico semisintético no aminoglucósido derivado de la rifamicina SV, es conocido por su efecto "eubiótico" único. La rifaximina está aprobada por la FDA de EE. UU. para el tratamiento de la diarrea del viajero y la encefalopatía hepática. Según la literatura, la rifaximina no resultó en la disminución del número de microbiota intestinal beneficiosa, como Lactobacillus y Bifidobacterium. Por otro lado, la rifaximina no redujo la diversidad de la microbiota intestinal. Lo más importante es que el efecto es duradero. Los efectos directos de la rifaximina sobre los patógenos se producen mediante la reducción de la expresión de factores de virulencia bacterianos. Al mismo tiempo, algunos efectos indirectos, como hacer que las células intestinales sean resistentes a la colonización, unión e internalización bacterianas, y reducir la inflamación de la mucosa, actúan sobre el huésped.

En lugar del tratamiento de la diarrea del viajero y la encefalopatía hepática, se ha aplicado rifaximina a la enfermedad de Parkinson en ensayos clínicos. Las PwP tienden a sufrir sobrecrecimiento de bacterias del intestino delgado (SIBO, por sus siglas en inglés), lo que afecta la absorción de polipéptidos, especialmente levodopa, y contribuye a la fluctuación motora inducida por levodopa. En este ensayo, la prescripción de rifaximina, 550 mg dos veces al día durante 7 días, redujo significativamente la cantidad de bacterias indeseables en el intestino, especialmente H. pylori, y mejoró la respuesta a la levodopa. Es importante destacar que los efectos adversos son mínimos y tolerables1.

En la actualidad, no hay enfoques disponibles para modular de forma persistente la microbiota intestinal de las PCP. Además, se desconoce si modular la microbiota intestinal es beneficioso en los biomarcadores clínicos y serológicos de PwP. El presente proyecto pretende abordar estas dos cuestiones: 1. ¿El tratamiento con rifaximina de 1 semana es capaz de restaurar la microbiota intestinal a largo plazo en PwP? 2. ¿La restauración de la microbiota intestinal en PwP está asociada con la reducción de la inflamación sistémica y la α-sinucleína exosomal circulante?