Modulation du microbiote intestinal par la rifaximine chez les patients parkinsoniens

Le microbiote intestinal est le plus grand pool de micro-organismes du corps humain. Les rôles physiologiques du microbiote intestinal pour la digestion, le métabolisme, l'homéostasie immunitaire, la prévention des infections du tractus gastro-intestinal et l'anti-inflammation. Le tout premier microbiote intestinal colonisé du nourrisson provient du liquide vaginal maternel. Le microbiote intestinal est fortement affecté par l'environnement, le régime alimentaire et l'état de santé de l'hôte.

L'altération du microbiote intestinal (tout déséquilibre microbien entraînant un déplacement (c'est-à-dire la perte ou la prolifération d'une espèce) et/ou une réduction de la diversité microbienne), connue sous le nom de microbiote dysbiotique, est associée à de nombreuses maladies humaines, dont le syndrome métabolique, diabète, obésité, dépression et autisme. Parmi les personnes atteintes d'hypercholestérolémie, elles ont tendance à avoir une richesse et une diversité de communautés bactériennes plus faibles. De plus, les patients atteints de diabète de type 2 étaient caractérisés par un degré modéré de dysbiose microbienne intestinale, une diminution de l'abondance de certaines bactéries universelles productrices de butyrate et une augmentation de divers pathogènes opportunistes, ainsi qu'un enrichissement d'autres fonctions microbiennes conférant du sulfate. réduction et résistance au stress oxydatif. Le microbiote intestinal est également la principale source d'acides gras à chaîne courte (AGCC). Ces molécules sont connues pour avoir un impact significatif sur l'environnement intestinal et le métabolisme de l'hôte et pour présenter de puissantes propriétés anti-oxydantes et anti-inflammatoires.

La dysbiose microbienne a également un impact sur l'inflammation locale et systémique, qui est pertinente pour plusieurs maladies humaines. L'intestin est le principal site de génération des deux populations de cellules T les plus importantes, les cellules T régulatrices inductibles (iTregs) et les cellules productrices de CD4IL17 (Th17). En état physiologique, ces lymphocytes T sont responsables de la tolérance immunitaire, qui évitent d'induire une réaction immunitaire vis-à-vis des antigènes présents dans le microbiote intestinal9. Cependant, une fois que les espèces nuisibles du microbiote intestinal déclenchent le processus inflammatoire lent et persistant dans l'intestin, les lymphocytes intestinaux libèrent des cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6 et TNF), ce qui entraîne une perméabilité intestinale élevée de la muqueuse. L'inflammation induit la perméabilisation de la muqueuse intestinale et une fuite intestinale subséquente (leaky gut syndrome). La fuite entraîne l'entrée d'une grande quantité de toxines bactériennes (telles que le LPS) dans la circulation systémique et une inflammation systémique élevée.

Le microbiote intestinal joue également un rôle important dans plusieurs maladies neurologiques en raison de la présence de l'axe intestin-cerveau. Un microbiote intestinal distinct se trouve chez de nombreuses personnes atteintes de maladies neurologiques, telles que l'autisme, la dépression, la maladie d'Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson (MP). En ce qui concerne la MP, une maladie neurodégénérative dont l'axe intestin-cerveau est le plus étudié, 70 % des personnes atteintes de la MP (PwP) souffraient de symptômes gastro-intestinaux et la constipation est celle qui se plaint le plus. Ces symptômes proviennent de la dégénérescence du plexus mésentérique innervé par le nerf vague. Selon le stade de Braak bien connu qui a montré la propagation rostrale caudale du corps de Lewy, le noyau vagal médullaire est la première zone impliquée dans la pathologie PD. En fait, une accumulation anormale d'α-synucléine mésentérique annonce le changement pathologique vagal. L'hypothèse selon laquelle l'α-synucléine provient de l'intestin est étayée par une étude animale. Les souris avec une surexpression de l'α-synucléine mutée avaient une pathologie PD abondante dans le mésencéphale. Cependant, l'élimination du microbiote intestinal a atténué la pathologie. Cette étude laisse entendre que le microbiote intestinal est essentiel pour l'agrégation de l'α-synucléine et le potentiel thérapeutique de la modulation du microbiote intestinal pour la neuroprotection de la MP.

Un microbiote intestinal distinct chez les PwP par rapport aux personnes en bonne santé a été démontré par plusieurs études : niveau plus élevé d'Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium, Methanobrevibacter smithii et Enterobacteriaceae alors qu'un niveau plus faible de Prevotellacea, Faecalibacterium prausnitzii et Lactobacilli/Enterococci. Bien que la relation causale entre la MP et l'altération d'espèces spécifiques de bactéries soit inconnue, certaines des espèces bactériennes jouent un rôle dans la pathogenèse de la MP susmentionnée. Par exemple, Prevotella aide à décomposer les glucides complexes pour produire des SCFA anti-oxydants et anti-inflammatoires ainsi que de la thiamine et du folate neuro-bénéfiques et réduire la quantité de Prevotella qui peut être nocive pour les neurones dopaminergiques et augmenter la progression de la maladie.

La modulation du microbiote intestinal pourrait être obtenue par plusieurs approches, telles que la transplantation de microbiote fécal, les probiotiques et les antibiotiques. La transplantation fécale a obtenu un certain succès chez les patients infectés par Clostridium difficile. Dans le domaine des maladies neurologiques, des essais cliniques de transplantation de microbiote fécal avaient été lancés chez des enfants autistes18. Cependant, à l'heure actuelle, il n'existe pas de microbiote intestinal "standardisé" chez les personnes non atteintes de la maladie de Parkinson, ce qui limite l'application de la transplantation de microbiote fécal à PwP. Les probiotiques sont facilement disponibles en vente libre et sont riches en micro-organismes bénéfiques. Les avantages des probiotiques comprennent des effets indésirables bien tolérés et minimes. De plus, augmenter les micro-organismes bénéfiques en prenant des probiotiques est physiologique. Cependant, partageant les mêmes inconvénients avec la transplantation de microbiote fécal, il n'existe aucune souche spécifique connue pour être bénéfique pour la MP. De plus, par rapport à la quantité de microbiote intestinal existant, les probiotiques contiennent beaucoup moins de micro-organismes. Une fois l'application arrêtée, ces bons micro-organismes ne sont plus capables de se développer durablement dans l'intestin et parfois même de déclencher d'autres dysbioses.

Les antibiotiques sont bien connus pour moduler le microbiote intestinal. En fait, la toute première fois que les gens sont conscients de l'effet des antibiotiques sur le microbiote intestinal est la colite pseudomembraneuse liée aux antibiotiques, qui est secondaire à l'excroissance de C. difficile en raison de la perte de microbiote intestinal normal après l'application d'un puissant -antibiotiques à spectre. Seuls tous les antibiotiques affectent plus ou moins le microbiote intestinal, cependant, l'impact net est généralement négatif. Il en résulte une diminution du nombre de microbiotes bénéfiques, une augmentation des souches nocives et une réduction de la diversité. Contrairement à l'effet transitoire des probiotiques, les antibiotiques entraînent des altérations durables voire permanentes. Dans les observations cliniques, la prescription d'antibiotiques dans l'enfance est associée au risque d'obésité à l'âge adulte.

Heureusement, parmi les centaines d'antibiotiques disponibles, la rifaximine, un antibiotique semi-synthétique non systémique non aminoside dérivé de la rifamycine SV, est connue pour son effet « eubiotique » unique. La rifaximine est approuvée par l'US-FDA dans le traitement de la diarrhée du voyageur et de l'encéphalopathie hépatique. Selon la littérature, la rifaximine n'a pas entraîné la diminution du nombre de microbiotes intestinaux bénéfiques, tels que Lactobacillus et Bifidobacterium. En revanche, la rifaximine n'a pas réduit la diversité du microbiote intestinal. Plus important encore, l'effet est durable. Les effets directs de la rifaximine sur les agents pathogènes se font par la réduction de l'expression des facteurs de virulence bactérienne. Dans le même temps, certains effets indirects, tels que rendre les cellules intestinales résistantes à la colonisation bactérienne, à l'attachement et à l'internalisation, et réduire l'inflammation des muqueuses agissent sur l'hôte.

Au lieu du traitement de la diarrhée du voyageur et de l'encéphalopathie hépatique, la rifaximine a été appliquée à la MP dans des essais cliniques. Les PwP ont tendance à souffrir d'une prolifération bactérienne de l'intestin grêle (SIBO), qui affecte l'absorption du polypeptide, en particulier de la lévodopa, et contribue à la fluctuation motrice induite par la lévodopa. Dans cet essai, la prescription de rifaximine, 550 mg deux fois par jour pendant 7 jours, a significativement réduit le nombre de bactéries indésirables dans l'intestin, en particulier H.pylori et a amélioré la réponse de la lévodopa. Surtout, les effets indésirables sont minimes et tolérables1.

À l'heure actuelle, il n'existe aucune approche disponible pour moduler de manière persistante le microbiote intestinal des PwP. De plus, on ne sait pas si la modulation du microbiote intestinal est bénéfique pour les biomarqueurs cliniques et sérologiques des PwP. Le présent projet vise à répondre à ces deux questions : 1. Un traitement d'une semaine à la rifaximine est-il capable de restaurer durablement le microbiote intestinal chez les PwP ? 2. La restauration du microbiote intestinal chez les PwP est-elle associée à une réduction de l'inflammation systémique et de l'α-synucléine exosomale circulante ?