Модуляция кишечной микробиоты рифаксимином у пациентов с БП

Микробиота кишечника представляет собой самый большой пул микроорганизмов в организме человека. Физиологическая роль кишечной микробиоты для пищеварения, обмена веществ, иммунного гомеостаза, профилактики инфекций желудочно-кишечного тракта и противовоспалительного действия. Самая первая колонизированная микробиота кишечника младенца происходит из вагинальной жидкости матери. На микробиоту кишечника сильно влияют окружающая среда, диета и состояние здоровья хозяина.

Изменение микробиоты кишечника (любой микробный дисбаланс, приводящий к сдвигу (т. е. потере или чрезмерному росту видов) и/или снижению микробного разнообразия), известное как дисбиотическая микробиота, связано с многочисленными заболеваниями человека, включая метаболический синдром, диабет, ожирение, депрессия и аутизм. Среди людей с гиперхолестеринемией, как правило, меньше богатство и разнообразие бактериальных сообществ. Кроме того, для больных сахарным диабетом 2-го типа характерны умеренная степень микробного дисбактериоза кишечника, снижение численности некоторых универсальных бутиратпродуцирующих бактерий и увеличение различных условно-патогенных микроорганизмов, а также обогащение других микробных функций, придающих сульфаты. восстановление и устойчивость к окислительному стрессу. Микробиота кишечника также является основным источником короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК). Известно, что эти молекулы значительно влияют на среду кишечника и метаболизм хозяина, а также обладают мощными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами.

Микробный дисбактериоз также влияет на местное и системное воспаление, характерное для ряда заболеваний человека. Кишечник является основным местом образования двух наиболее важных популяций Т-клеток, индуцируемых регуляторных Т-клеток (iTregs) и клеток, продуцирующих CD4IL17 (Th17). При физиологическом статусе эти Т-клетки отвечают за иммунную толерантность, что позволяет избежать индукции иммунной реакции на антигены, присутствующие в кишечной микробиоте9. Однако, как только вредные виды кишечной микробиоты вызывают медленный и персистирующий воспалительный процесс в кишечнике, кишечные лимфоциты высвобождают провоспалительные цитокины (ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО), что приводит к повышенной проницаемости слизистой оболочки кишечника. Воспаление вызывает пермеабилизацию слизистой оболочки кишечника и последующую кишечную несостоятельность (синдром дырявого кишечника). Утечка приводит к попаданию большого количества бактериальных токсинов (таких как LPS) в системный кровоток и усилению системного воспаления.

Микробиота кишечника также играет важную роль при некоторых неврологических заболеваниях из-за наличия оси кишечник-мозг. Отличающаяся кишечная микробиота обнаруживается у многих людей с неврологическими заболеваниями, такими как аутизм, депрессия, болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП). Что касается БП, нейродегенеративного заболевания с наиболее хорошо изученной осью кишечник-мозг, 70% людей с БП (ПрП) страдали желудочно-кишечными симптомами, и чаще всего жаловались на запоры. Эти симптомы связаны с дегенерацией брыжеечного сплетения, иннервируемого блуждающим нервом. Согласно известной стадии Браака, которая показала каудально-ростральное распространение телец Леви, медуллярное ядро ​​блуждающего нерва является первой областью с вовлечением БП-патологии. Фактически, аномальное накопление α-синуклеина в брыжейке предвещает патологические изменения блуждающего нерва. Гипотеза о том, что α-синуклеин происходит из кишечника, подтверждается исследованиями на животных. Мыши со сверхэкспрессией мутантного α-синуклеина имели обильную БП-патологию в среднем мозге. Однако элиминация кишечной микробиоты ослабляла патологию. Это исследование указывает на то, что кишечная микробиота необходима для агрегации α-синуклеина, а терапевтический потенциал модуляции кишечной микробиоты для нейропротекции при БП.

В нескольких исследованиях была продемонстрирована отчетливая кишечная микробиота у PwP по сравнению со здоровыми людьми: более высокий уровень Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium, Methanobrevibacter smithii и Enterobacteriaceae, тогда как более низкий уровень Prevotellacea, Faecalibacterium prausnitzii и Lactobacilli/Enterococci. Хотя причинно-следственная связь между БП и изменением определенных видов бактерий неизвестна, некоторые виды бактерий играют роль в вышеупомянутом патогенезе БП. Например, Prevotella помогает расщеплять сложные углеводы с образованием антиоксидантных, противовоспалительных SCFAs и полезных для нервной системы тиамина и фолиевой кислоты, а также снижает количество Prevotella, которое может быть вредным для дофаминергических нейронов и ускорять прогрессирование заболевания.

Модуляция кишечной микробиоты может быть достигнута несколькими подходами, такими как трансплантация фекальной микробиоты, пробиотики и антибиотики. У пациентов с Clostridium difficile фекальная трансплантация имела определенный успех. В области неврологических заболеваний были начаты клинические испытания трансплантации фекальной микробиоты для детей с аутизмом18. Однако на современном этапе нет «стандартизированной» кишечной микробиоты у людей без БП, что ограничивает применение трансплантации фекальной микробиоты для PwP. Пробиотики — это легкодоступные безрецептурные добавки, которые богаты полезными микроорганизмами. К преимуществам пробиотиков относятся хорошая переносимость и минимальные побочные эффекты. Кроме того, увеличение количества полезных микроорганизмов за счет приема пробиотиков является физиологическим. Однако, несмотря на те же недостатки, что и трансплантация фекальной микробиоты, не существует конкретного штамма, который, как известно, полезен для БП. Кроме того, по сравнению с количеством существующей кишечной микробиоты пробиотики содержат гораздо меньше микроорганизмов. После прекращения применения эти полезные микроорганизмы не способны постоянно расти в кишечнике и иногда даже вызывают дальнейший дисбактериоз.

Хорошо известно, что антибиотики модулируют микробиоту кишечника. Фактически, самый первый случай, когда люди узнают о влиянии антибиотиков на микробиоту кишечника, связан с псевдомембранозным колитом, связанным с антибиотиками, который является вторичным по отношению к разрастанию C. difficle из-за потери нормальной микробиоты кишечника после применения сильнодействующих широко распространенных антибиотиков. -антибиотики спектра. Просто все антибиотики в большей или меньшей степени влияют на микробиоту кишечника, однако чистое воздействие обычно отрицательное. Это приводит к уменьшению количества полезной микробиоты, увеличению вредных штаммов и уменьшению разнообразия. В отличие от преходящего эффекта пробиотиков, антибиотики приводят к устойчивым или даже постоянным изменениям. В клинических наблюдениях назначение антибиотиков в детском возрасте связано с риском ожирения во взрослом возрасте.

К счастью, среди сотен доступных антибиотиков рифаксимин, неаминогликозидный полусинтетический, несистемный антибиотик, полученный из рифамицина SV, известен своим уникальным «эубиотическим» эффектом. Рифаксимин одобрен US-FDA для лечения диареи путешественников и печеночной энцефалопатии. Согласно литературным данным, рифаксимин не приводил к снижению количества полезной кишечной микробиоты, такой как Lactobacillus и Bifidobacterium. С другой стороны, рифаксимин не уменьшал разнообразие микробиоты кишечника. Самое главное, что эффект сохраняется надолго. Прямое воздействие рифаксимина на патогены заключается в снижении экспрессии бактериальных факторов вирулентности. В то же время некоторые косвенные эффекты, такие как придание кишечным клеткам устойчивости к бактериальной колонизации, прикреплению и интернализации, а также уменьшение воспаления слизистой оболочки, воздействуют на хозяина.

Вместо лечения диареи путешественников и печеночной энцефалопатии рифаксимин применялся при болезни Паркинсона в клинических испытаниях. PwPs, как правило, страдают от избыточного роста бактерий тонкого кишечника (SIBO), что влияет на абсорбцию полипептидов, особенно леводопы, и способствует вызванным леводопой двигательным флуктуациям. В этом испытании назначение рифаксимина по 550 мг два раза в день в течение 7 дней значительно уменьшило количество нежелательных бактерий в кишечнике, особенно H.pylori, и улучшило реакцию на леводопу. Важно отметить, что побочные эффекты минимальны и переносимы1.

В настоящее время нет доступных подходов для постоянной модуляции кишечной микробиоты PwP. Более того, неизвестно, полезно ли модулировать микробиоту кишечника для клинических и серологических биомаркеров PwP. Настоящий проект направлен на решение этих двух вопросов: 1. Способно ли 1-недельное лечение рифаксимином восстановить микробиоту кишечника в долгосрочной перспективе у PwP? 2. Связано ли восстановление кишечной микробиоты у PwP со снижением системного воспаления и циркулирующего экзосомального α-синуклеина?