Modulace střevní mikrobioty rifaximinem u pacientů s PD

Střevní mikroflóra je největší zásobárnou mikroorganismů v lidském těle. Fyziologická role střevní mikroflóry pro trávení, metabolismus, imunitní homeostázu, prevenci infekcí GI traktu a protizánětlivé účinky. Úplně první kolonizovaná střevní mikroflóra kojence pochází z mateřské vaginální tekutiny. Střevní mikroflóra je silně ovlivněna prostředím, stravou a zdravotním stavem hostitele.

Změna střevní mikroflóry (jakákoli mikrobiální nerovnováha vedoucí k posunu (tj. ztrátě nebo přemnožení druhu) a/nebo snížení mikrobiální diverzity), která je známá jako dysbiotická mikroflóra, je spojena s řadou lidských onemocnění, včetně metabolického syndromu, diabetes, obezita, deprese a autismus. U lidí s hypercholesterolemií mívají nižší bohatost a diverzitu bakteriálních společenství. Kromě toho byli pacienti s diabetem 2. typu charakterizováni středním stupněm střevní mikrobiální dysbiózy, snížením výskytu některých univerzálních bakterií produkujících butyrát a zvýšením počtu různých oportunních patogenů, jakož i obohacením dalších mikrobiálních funkcí propůjčujících sulfát odolnost vůči redukci a oxidačnímu stresu. Střevní mikroflóra je také primárním zdrojem mastných kyselin s krátkým řetězcem (SCFA). Je známo, že tyto molekuly významně ovlivňují prostředí střev a metabolismus hostitele a vykazují silné antioxidační a protizánětlivé vlastnosti.

Mikrobiální dysbióza také ovlivňuje lokální a systémové záněty, které jsou relevantní pro několik lidských onemocnění. Střevo je hlavním místem pro tvorbu dvou nejdůležitějších populací T buněk, indukovatelných regulačních T buněk (iTregs) a buněk produkujících CD4IL17 (Th17). Ve fyziologickém stavu jsou tyto T buňky zodpovědné za imunitní toleranci, které se vyhýbají indukci imunitní reakce vůči antigenům přítomným ve střevní mikrobiotě9. Jakmile však škodlivý druh střevní mikroflóry spustí pomalý a přetrvávající zánětlivý proces ve střevě, střevní lymfocyty uvolní prozánětlivé cytokiny (IL-1β, IL-6 a TNF), což vede ke zvýšené střevní propustnosti sliznice. Zánět vyvolává permeabilizaci střevní sliznice a následné prosakování střev (syndrom netěsného střeva). Únik vede ke vstupu velkého množství bakteriálních toxinů (jako je LPS) do systémové cirkulace a zvýšenému systémovému zánětu.

Střevní mikroflóra také hraje důležitou roli u několika neurologických onemocnění díky přítomnosti osy střevo-mozek. Výrazná střevní mikroflóra se vyskytuje u mnoha lidí s neurologickými onemocněními, jako je autismus, deprese, Alzheimerova choroba (AD) a Parkinsonova choroba (PD). Pokud jde o PD, neurodegenerativní onemocnění s nejlépe prozkoumanou osou střevo-mozek, 70 % lidí s PD (PwP) trpělo gastrointestinálními příznaky a nejvíce si stěžovala zácpa. Tyto příznaky pocházejí z degenerace mezenterického plexu inervovaného vagusovým nervem. Podle známého Braakova stadia, které vykazovalo kaudální rostrální šíření Lewyho tělíska, je medulární vagové jádro první oblastí s postižením PD-patologie. Ve skutečnosti abnormální akumulace mezenterického a-synukleinu předznamenává vagovou patologickou změnu. Hypotéza, že α-synuklein pochází ze střeva, je podpořena studií na zvířatech. Myši s nadměrnou expresí mutovaného a-synukleinu měly hojnou PD-patologii ve středním mozku. Eliminace střevní mikroflóry však patologii zmírnila. Tato studie naznačuje, že střevní mikroflóra je nezbytná pro agregaci α-synukleinu a terapeutický potenciál modulace střevní mikroflóry pro neuroprotekci PD.

Rozdílná střevní mikroflóra u PwP ve srovnání se zdravými lidmi byla prokázána několika studiemi: vyšší hladina Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium, Methanobrevibacter smithii a Enterobacteriaceae, zatímco nižší hladina Prevotellacea, Faecalibacterium prausnitzii a Lactobacilli/Enterococci. Ačkoli příčinný vztah mezi PD a alterací konkrétních druhů bakterií není znám, některé z bakteriálních druhů hrají roli ve výše uvedené patogenezi PD. Prevotella například pomáhá při rozkladu komplexních sacharidů za vzniku antioxidačních, protizánětlivých SCFA a neuroprospěšného thiaminu a folátu a snižuje množství Prevotella, které může být škodlivé pro dopaminergní neurony a zvyšuje progresi onemocnění.

Modulace střevní mikroflóry lze dosáhnout několika přístupy, jako je transplantace fekální mikroflóry, probiotika a antibiotika. Fekální transplantace dosáhla určitého úspěchu u pacientů s infekcí Clostridium difficile. V oblasti neurologických onemocnění byly zahájeny klinické studie transplantace fekální mikroflóry u dětí s autismem18. V současné fázi však neexistuje žádná „standardizovaná“ střevní mikroflóra o lidech bez PD, což omezuje použití transplantace fekální mikroflóry na PwP. Probiotika jsou snadno dostupnými volně prodejnými doplňky stravy, které jsou bohaté na prospěšné mikroorganismy. Mezi výhody probiotik patří dobrá snášenlivost a minimální nežádoucí účinky. Kromě toho je zvyšování prospěšných mikroorganismů užíváním probiotik fyziologické. Nicméně, sdílí stejné nevýhody jako transplantace fekální mikrobioty, neexistuje žádný specifický kmen, o kterém je známo, že by byl prospěšný pro PD. Navíc ve srovnání s množstvím existující střevní mikroflóry obsahují probiotika mnohem méně mikroorganismů. Jakmile je aplikace ukončena, tyto dobré mikroorganismy nejsou schopny trvale růst ve střevě a někdy dokonce spustit další dysbiózu.

O antibiotikách je dobře známo, že modulují střevní mikroflóru. Ve skutečnosti úplně poprvé, kdy si lidé uvědomují účinek antibiotik na střevní mikroflóru, je s antibiotiky související pseudomembranózní kolitida, která je sekundární k přerůstání C.difficle v důsledku ztráty normální střevní mikroflóry po aplikaci silného širokého - spektrální antibiotika. Pouze všechna antibiotika více či méně ovlivňují střevní mikroflóru, nicméně celkový dopad je obvykle negativní. Výsledkem je snížení počtu prospěšné mikroflóry, zvýšení škodlivých kmenů a snížení diverzity. Na rozdíl od přechodného účinku probiotik vedou antibiotika k trvalým nebo dokonce trvalým změnám. Preskripce antibiotik v dětství je v klinických pozorováních spojena s rizikem obezity v dospělosti.

Naštěstí mezi stovkami dostupných antibiotik je rifaximin, neaminoglykosidové semisyntetické, nesystémové antibiotikum odvozené od rifamycinu SV, známý svým jedinečným „eubiotickým“ účinkem. Rifaximin je schválen US-FDA při léčbě cestovatelského průjmu a jaterní encefalopatie. Podle literatury rifaximin nevedl ke snížení počtu prospěšné střevní mikroflóry, jako je Lactobacillus a Bifidobacterium. Na druhou stranu rifaximin nesnížil diverzitu střevní mikroflóry. Nejdůležitější je, že účinek je dlouhodobý. Přímý účinek rifaximinu na patogeny spočívá ve snížení exprese faktorů bakteriální virulence. Současně na hostitele působí některé nepřímé efekty, jako je zajištění odolnosti střevních buněk vůči bakteriální kolonizaci, uchycení a internalizaci a snížení zánětu sliznice.

Namísto léčby cestovatelského průjmu a jaterní encefalopatie byl v klinických studiích u PD aplikován rifaximin. PwP mají tendenci trpět přerůstáním bakterií tenkého střeva (SIBO), což ovlivňuje absorpci polypeptidu, zejména levodopy, a přispívá k motorické fluktuaci vyvolané levodopou. V této studii předepisování rifaximinu, 550 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů, významně snížilo počet nežádoucích bakterií ve střevě, zejména H. pylori, a zlepšilo odpověď na levodopu. Důležité je, že nežádoucí účinky jsou minimální a tolerovatelné1.

V současné době neexistují žádné dostupné přístupy k trvalé modulaci střevní mikroflóry PwP. Navíc není známo, zda je modulace střevní mikroflóry prospěšná v klinických a sérologických biomarkerech PwP. Tento projekt se zaměřuje na tyto dvě otázky: 1. Je 1týdenní léčba rifaximinem schopna dlouhodobě obnovit střevní mikroflóru u PwP? 2. Je obnovení střevní mikroflóry u PwP spojeno se snížením systémového zánětu a cirkulujícího exosomálního α-synukleinu?